Tổn thương da trong bệnh xơ cứng bì hệ thống.

1.Đại cương.

Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT- systemic sclerosis) là một bệnh tự miễn, thường gặp thứ hai sau lupus ban đỏ hệ thống. Bệnh chủ yếu gặp ở giới nữ (75-80%), tần số mắc bệnh khoảng 1-2/10000 dân.

Bệnh gây tổn thương toàn bộ tổ chức liên kết với cơ chế bệnh sinh đặc trưng bởi 3 đặc điểm: tổn thương các mạch máu nhỏ, sản xuất tự kháng thể và rối loạn chức năng nguyên bào sợi dẫn tới sự tăng sản xuất, lắng đọng các sợi xơ ở tổ chức liên kết

Biểu hiện lâm sàng của XCBHT rất đa dạng với tổn thương ở da và các cơ quan nội tạng.

Mặc dù các triệu chứng ban đầu của bệnh là mạch máu, triệu chứng về da rất phổ biến bệnh nhân XCNHT. Các dấu hiệu như hội chứng  Raynaud, dày da tiến triển, loét đầu ngón và vôi hóa đều tương quan tỷ lệ thuận với mức độ nghiêm trọng của bệnh.

2. Hiện tượng của Raynaud (Raynaud’s phenomenon) .

2.1 Biểu hiện lâm sàng.

Hiện tượng Raynaud (RP) được mô tả lần đầu tiên bởi Auguste-Maurice Raynaud vào năm 1862, là sự thay đổi màu sắc, có thể kèm theo đau ở bàn tay và bàn chân sau khi tiếp xúc với nhiệt độ lạnh hoặc stress.

Phân loại :

• RP nguyên phát hoặc vô căn (còn gọi là bệnh Raynaud) khi đó là biểu hiện duy nhất ở bệnh nhân, chiếm 5-10% dân số, thường gặp ở nữ 20-30 tuổi, có thể có yếu tố gia đình, biểu hiện bởi tím, đau đầu ngón đối xứng 2 bên.
• RP thứ phát khi nó đi kèm với các bệnh khác, chủ yếu là rối loạn mô liên kết như SSc, lupus ban đỏ hệ thống và hội chứng Sjogren.

Hiện tượng Raynaud gặp ở >90% số bệnh nhân XCBHT. Bản chất của hiện tượng là cơn rối loạn vận mạch ngoại vi khi tiếp xúc với tác nhân kích thích như lạnh, stress ở ngón tay và bàn tay, đôi khi xuất hiện ở ngón chân, mũi, tai. Hiện tượng Raynaud tiến triển qua 3 giai đoạn:

– Giai đoạn 1: Giai đoạn “trắng, lạnh” do co thắt tiểu động mạch nên mạng lưới mao quản không nhận được máu đến đầu ngón.

– Giai đoạn 2: Giai đoạn “xanh tím” do ứ trệ máu tại các tiểu tĩnh mạch (mô phù nề do thiếu máu gây chèn ép) nên trên lâm sàng biểu hiện đầu ngón tay xanh tím và đau buốt.

– Giai đoạn 3: Giai đoạn “đỏ, nóng” do mở các cơ tròn tiền mao mạch, máu đến nhanh và nhiều làm các đầu ngón tay trở nên nóng đỏ.

Triệu chứng này xuất hiện và kéo dài có thể tới 3 năm hoặc lâu hơn nữa trước khi xuất hiện triệu chứng khác của XCBHT. Vì vậy, khi bệnh nhân đến khám với hiện tượng Raynaud cần làm các xét nghiệm miễn dịch và kiểm tra mao mạch nền móng để phát hiện sớm XCBHT.

2.2 Điều trị.

Điều trị hiện tượng Raynaud và các hậu quả của nó là vấn đề cấp thiết vì trên 90% bệnh nhân XCBHT có triệu chứng này. Tuy nhiên hiện nay vẫn chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của từng phương pháp.

Hình 1.1. Sơ đồ hướng dẫn kiểm soát Raynaud

(Nguồn: Gualtierotti R, A.G., Lubatti C, Digital ulcers management in patients with systemic sclerosis. AO Arthritis, 2014)

2.2.1 Điều trị không dùng thuốc

Tư vấn cho bệnh nhân các yếu tố làm nặng bệnh và thay đổi lối sống là điều đầu tiên cho tất cả các trường hợp XCBHT. Các yếu tố này bao gồm:

• Tránh lạnh: hạn chế dùng nước và ra ngoài vào mùa lạnh, sử dụng các phương tiện phòng hộ như găng tay, tất chân, mặc ấm. Ngoài ra, vào mùa nóng cũng cần khuyên bệnh nhân tránh việc thay đổi nhiệt độ đột ngột.
• Hạn chế cảm xúc: tránh các cảm xúc mạnh kể cả vui hay buồn. Bệnh nhân XCBHT thường rất lo lắng về bệnh và tình trạng da căng cứng gây ngứa, khó chịu, mất ngủ. Nếu cần thiết có thể kê thêm kem dưỡng ẩm, thuốc an thần cho bệnh nhân.
• Tránh chấn thương, nhiễm khuẩn: Khuyên bệnh nhân có môi trường sống an toàn, không lao động nặng, tránh các công việc có thể gây chấn thươngngoài da.
• Bỏ thuốc lá.

2.2.2. Điều trị dùng thuốc.

Cơ chế bệnh sinh của tổn thương mạch máu trong XCBHT là rất phức tạp với nhiều yếu tố khác nhau nên các thuốc được sử dụng cũng rất đa dạng theo nhiều cơ chế khác nhau. Thông thường một loại thuốc tác động với nhiều cơ chế khác nhau nhưng dựa vào tác dụng chính có thể xếp vào 4 nhóm.

Nhóm thuốc tăng giãn mạch:

• Chẹn kênh canxi: Thường được sử dụng là amlodipin và nifedipin, bắt đầu với liều thấp và tăng dần đến liều dung nạp được. Ngoài tác dụng giãn mạch, các thuốc này cũng góp phần ức chế tiểu cầu và chống oxy hóa.
• Các Prostanoids: Đồng phân của prostacyclin như iloprost, epoprostenol, beraprost có tác dụng giãn mạch, ức chế ngưng tập tiểu cầu, sửa chữa mạch máu tổn thương. Trong đó, iloprost là first-line cho các trường hợp thiếu máu đầu chi nặng.
• Ức chế phosphodiesterase: Các thuốc như sildenafil, tadalafil ức chế CGMP (cyclic guanosine monophosphate) – enzyme trong quá trình giáng hóa NO, từ đó tăng quá trình giãn mạch.

Nhóm thuốc giảm co mạch:

• Ức chế men chuyển và chẹn thụ thể Angitensin 2 (AT2): AT2 ngoài gây co mạch còn là một yếu tố tiền xơ. Vì vậy, nhóm thuốc này có tác dụng vào cơ chế của tổn thương mạch máu. Tuy nhiên, một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mù đôi trên 210 bệnh nhân cho thấy quinapril không có hiệu quả sau 2-3 năm điều trị.
• Chẹn α giao cảm: ít tác dụng. Hiện nay, đang nghiên cứu thuốc chẹn chọn lọc α2c – receptor đáp ứng với kích thích lạnh.
• Chẹn thụ thể Endothelin-1 (ET-1): Thuốc thường được sử dụng là bosentan có tác dụng chẹn cả receptor ETa và ETb được sử dụng ưu tiên cho tăng áp lực động mạch phổi hơn là cho hiện tượng Raynaud. Các nghiên cứu đang tiếp tục để tìm ra thuốc ức chế chọn lọc receptor ETa.
• Ức chế tái hấp thu serotonin: Fluoxetine đã được chứng minh là có hiệu quả trong cả Raynaud nguyên phát và thứ phát, ít gây tác dụng phụ giãn mạch hệ thống.

Nhóm thuốc chống đông.Trong XCBHT, tổn thương tế bào nội mô kích động hàng loạt phản ứng gây ngưng tập tiểu cầu và hình thành cục máu đông ở các mạch máu nhỏ gây tắc mạch, loét ngón. Dựa trên cơ chế này, một số loại thuốc đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng là có hiệu quả như aspirin liều thấp, wafarin, heparin trọng lượng phân tử thấp.

Nhóm thuốc chống oxy hóa.

Mặc dù N-acetylcystein đã được thử nghiệm cho thấy có hiệu quả trong điều trị loét ngón nhưng các thử nghiệm này cỡ mẫu còn ít, thời gian ngắn, bệnh nhân ở giai đoạn muộn nên ít được ưu tiên sử dụng trên lâm sàng.

3. Loét đầu ngón (Digital Ulcers)

3.1 Biểu hiện lâm sàng.

Loét đầu ngón là một triệu chứng nặng về tổn thương da trên lâm sàng của xơ cứng bì hệ thống, gặp ở 38-50% bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống, thường gặp ở thể xơ cứng bì thể da lan tỏa  hơn thể da giới han.

Loét đầu ngón được coi là một dấu hiệu cho mức độ nặng của bệnh.

Loét thường xuất hiện ở đầu ngón tay hoặc chân sau đó hoại tử, lan rộng ra xung quanh, thứ phát sau tổn thương thiếu máu cục bộ. Các vết loét khác thường xuất hiện trên các nền xương cứng, liên quan đến chấn thương lặp đi lặp lại của khớp bị co giãn hoặc các vị trí bị vôi hóa dưới da. Loét đầu ngón gây đau đớn nhiều cho bệnh nhân, sự liền sẹo chậm do tính chất teo và xơ hóa các mạch máu cục bộ vùng đầu ngón. Loét đầu ngón gây hạn chế vận động và ảnh hưởng nhiều tới chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, 1 số tổn thương loét có thể bị nhiễm trùng thứ phát gây viêm  xương có thể dẫn tới cắt cụt.

Sẹo rỗ đầu ngón: là vết tích tổn thương loét cũ.

Có nhiều nguyên nhân dẫn tới loét đầu ngón trong xơ cứng bì, nhưng 2 nguyên nhân chính là thay đổi về cấu trúc thành mạch ( tăng sinh nội mạch) và bất thường về chức năng ( co mạch quá mức) dẫn tới hình thành các cục huyết khối vi mạch gây tắc mạch.

Khi đánh giá một bệnh nhân loét đầu ngón, có một số chỉ số để xác định mức độ nghiêm trọng và hỗ trợ trong việc quản lý bệnh như:  Kích thước, số lượng, vị trí vết loét, mất chức năng, đau và tổn thương mô mềm. Một vết loét lớn có thể liên quan đến thời gian lành lâu hơn, mất tủy, tăng nguy cơ nhiễm trùng và đau. Có nhiều nguy cơ về mức độ nghiêm trọng ở những bệnh nhân bị loét nhiều.

3.2 Điều trị loét ngón.

Loét ngón là hậu quả thường gặp xảy ra khi hiện tượng Raynaud không được điều trị hiệu quả. Vì có cùng cơ chế nên điều trị loét ngón tương tự với điều trị Raynaud nhưng được tiến hành tích cực hơn, lựa chọn các thuốc mạnh hơn, trong đó đồng phân của prostacyclin là lựa chọn hàng đầu.

Hình 1.2. Sơ đồ hướng dẫn kiểm soát loét ngón trong XCBHT

(Nguồn: Gualtierotti R, A.G., Lubatti C, Digital ulcers management in patients with systemic sclerosis. AO Arthritis, 2014)

Khi các phương pháp trên điều trị không thành công, hậu quả cuối cùng là hoại tử đầu ngón. Khi này, phẫu thuật cắt cụt được tiến hành để tránh nhiễm trùng nặng lên.

4.Xơ cứng da (Skin Fibrosis).

4.1 Biểu hiện lâm sàng:

Xơ cứng da, dày da là triệu chứng rất thường gặp và đặc trưng cho bệnh xơ cứng bì hệ thống, gặp ở 98% bệnh nhân xơ cứng bì. Tổn thương da thường tiến triển qua 2 giai đoạn:

– Phù nề lan tỏa bàn tay, bàn chân: giai đoạn sớm.

– Dày da tiến triển: da dày, giảm đàn hồi, khó di động. Vị trí, mức độ và tiến triển dày da khác nhau giữa các thể:

• XCBHT thể tổn thương da giới hạn: tổn thương da chỉ từ khuỷu tay và đầu gối trở xuống bao gồm cả tổn thương vùng mặt, không có tổn thương thân mình, gốc chi. Tiến triển dày da chậm, mức độ dày da nhẹ và ít liên quan đến tổn thương nội tạng.
• XCBHT thể tổn thương da lan tỏa: tổn thương da gốc chi (đùi, cánh tay) và/hoặc tổn thương thân mình, có thể tổn thương toàn bộ cơ thể. Tiến triển dày da nhanh, mức độ nặng và thường liên quan đến tổn thương nội tạng.

– Bộ mặt đặc trưng: mất nếp nhăn, bộ mặt vô cảm.

– Tăng giảm sắc tố

Cho đến nay đã có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá thương tổn da, nhưng thang điểm Rodnan sửa đổi là công cụ chủ yếu để đánh giá độ dày da.

4.2 Điều trị dày da trong XCBHT.

4.2.1 Điều trị không dùng thuốc:

Giáo dục bệnh nhân và các kỹ thuật phục hồi chức năng  như xoa bóp, kéo dãn, ngâm nước ấm giúp phục hồi chức năng cho bệnh nhân.

4.2.2 Điều trị dùng thuốc:

• Corticosteroid

Corticosteroid là phương pháp cổ điển trong điều trị SSc. Tuy nhiên, sử dụng corticosteroid có liên quan đến sự tiến triển xơ thận. Một nghiên cứu so sánh điều trị liều pulse dexamethasone 100mg mỗi tháng một lần trong sáu tháng so với giả dược đã chứng minh sự cải thiện điểm dày da trung bình của nhóm dexamethasone so với nhóm giả dược. Một nghiên cứu khác đã xác nhận sự cải thiện mô bệnh học khi sử dụng liệu pháp này.

• D-penicillamine.

Penicillamine là một chất chuyển hóa của penicillin không có hoạt tính kháng sinh; nó hoạt động bằng cách giảm số lượng tế bào lympho T và ngăn chặn sự hình thành collagen bằng cách ngăn chặn các nhóm aldehyd liên quan đến liên kết chéo giữa và nội phân tử của collagen trưởng thành. Thuốc này cũng ức chế đại thực bào bằng cách giảm sản xuất interleukin-1 (IL-1). Nó cải thiện tiên lượng bằng cách giảm xơ cứng da và giảm tỷ lệ tổn thương nội tạng.

Một số tác dụng phụ của D-penicillamine đã được báo cáo: ngứa da (phổ biến nhất), pemphigus Vulgaris, bùng phát SLE, viêm đa cơ, Grover’s diseas, giảm tiểu cầu vô căn,..

Một nghiên cứu gần đây với 84 bệnh nhân XCBHT thể da lan tỏa gần đây cho thấy D-penicillamine ở liều trung bình 750mg / ngày vẫn đóng vai trò trong điều trị với giảm sự xơ cứng da cũng như cải thiện sự tham gia của thận, tim và phổi.

• Cyclosporine A.

Cyclosporine A thuộc nhóm immunophilins – các protein ngăn chặn sự khử phospho của các tế bào T hoạt hóa (NFATc) cho các cytokine bị viêm, như IL-2 dẫn đến giảm số lượng tế bào TCD4 + và CD8 + trong da. Giảm đáng kể tình trạng dày da đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị trong CSA trong 48 tuần, nhưng hiệu quả trong điều trị tổn thương phổi và tim không được ghi nhận.

• Methotrexate (MTX).

Methotrexate là một đồng phân của axit folic có khả năng ức chế cạnh tranh dihydrofolate reductase (DHFR), một enzym cần thiết trong quá trình tổng hợp nucleotide và purin.

Hiệu quả điều trị của MTX trong SSc đang còn gây nhiều tranh cãi. Một số nghiên cứu chỉ ra không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê và tỷ lệ tác dụng phụ cao hơn đã được báo cáo ở nhóm MTX. Một nghiên cứu khác đã tìm thấy sự khác biệt đáng kể (P = 0,03) về điểm dày da sau 24 tuần điều trị  MTX so với giả dược.

• Azathioprine

Được chuyển hóa thành 6-mercillinurine (6-MP) sau khi hấp thụ, azathioprine là một chất tương tự purine kết hợp với DNA và RNA gây ức chế chuyển hóa purin và phân chia tế bào. Nó có hiệu quả điều trị với tổn thương dày da trong 1 số trường hợp, tái phát dày da xảy ra sau khi ngừng điều trị gợi ý thêm về tác dụng có lợi.

• Cyclophosphamide

Cyclophosphamide thường được sử dụng điều trị các loại ung thư và một số rối loạn tự miễn dịch. Nó đã được nghiên cứu rộng rãi để điều trị bệnh phổi liên quan đến SSc. Hơn nữa, cyclophosphamide cũng chứng minh sự cải thiện sự tham gia của da sau một năm điều trị với 1- 2 mg / kg / ngày. Tuy nhiên, việc sử dụng cyclophosphamide để điều trị dày da đơn thuần trong bệnh SSc đang còn gaay tranh cãi.

• Imatinib

Tiềm năng sử dụng thuốc này như là một chất ức chế xơ hóa đã được đưa một số tác giả nêu ra. Nó đã được chứng minh là làm giảm quá trình tổng hợp RNA thông tin và fibronectin 1 trong SSc và các nguyên bào sợi da bình thường phụ thuộc vào liều gây ức chế sự tăng sinh của các nguyên bào sợi và xơ cứng bình thường. Một số thử nghiệm lâm sàng gần đây đã cho thấy hiệu quả của imatinib trong điều trị SSc với giảm dày da và tổn thương phổi. Tuy nhiên, cần có thêm các thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược.

• Rituximab

Rituximab là một kháng thể đơn dòng chimeric ức chế sự tăng sinh và biệt hóa tế bào B qua trung gian CD20. Gần đây, một số báo cáo trường hợp và các thử nghiệm lâm sàng không được kiểm soát cho thấy rituximab có thể có hiệu quả trong điều trị SSc cho thấy sự cải thiện đáng kể về điểm số da và chức năng phổi. Tuy nhiên, tương tự như các phương pháp điều trị sinh học khác cần thực hiện nhiều thử nghiệm khác để xác nhận những kết quả này.

5. Lắng đọng calci dưới da (Calcinosis).

5.1 Biểu hiện lâm sàng:

Sự lắng đọng bất thường của canxi trong các mô mềm trong bệnh XCBHT và các bệnh lí tự miễn độc lập với nồng độ canxi và phospho trong huyết thanh.

Vị trí lắng đọng calci dưới da thường gặp ở vùng đầu chi, nếp gấp như gối, khủy tay,…  ở 25% bệnh nhân XCBHT gây đau, viêm cục bộ, kích thích, teo cơ, loét khả năng nhiễm trùng thứ phát và co rút khớp.

Mặc dù có nhiều giả thuyết tồn tại khi cố gắng giải thích cơ chế gây calciosis trong bệnh SSc nhưng hiện nay cơ chế bệnh sinh chưa rõ ràng.

5.2 Điều trị lắng đọng calci dưới da.

5.2.1 Điều trị dùng thuốc

• Wafarin

Berger et al đã báo cáo rằng liều thấp warfarin (1mg / ngày) trong 18 tháng có tác dụng ở những bệnh nhân bị calciosis trong các bệnh hệ thống với giả thuyết rằng warfarin ức chế quá trình carboxyl hóa glutamine, do đó ức chế sự hình thành axit car-carboxyglutamic, một loại axit amin có nồng độ cao trong calcinosi.

Cukierman et al đã báo cáo việc sử dụng warfarin. Hai trong số ba bệnh nhân xuất hiện calcinosis mới và nhỏ hơn đã đáp ứng với giảm kích thước tổn thương sau một năm điều trị, nhưng ngược lại, một bệnh nhân có tổn thương lớn hơn không đáp ứng. Không có trường hợp nào báo cáo  xu hướng chảy máu gia tăng hoặc thay đổi thời gian đông máu với các thuốc chống đông máu liều thấp.

• Nhôm hydroxit.Thuốc kháng axit này liên kết với phốt phát và làm giảm canxi photphat huyết tương bằng cách giảm thiểu sự hấp thu của nó trong đường tiêu hóa. Tác dụng phụ thương ít gặp, có thể gây táo bón. Báo cáo về hiệu quả của nó thường được kết hợp với các loại thuốc khác.

• Minocyclin: Dẫn xuất tetracycline này đã được sử dụng rộng rãi trong da liễu vì đặc tính kháng sinh và chống viêm của nó, được sử dụng trong calcinosis có thể do khả năng ức chế hủy xương. Ngoài ra, nó có khả năng ức chế collagenase và metallicoproteinase trong ống nghiệm. Mặt khác, vì các tổn thương calcinosis thường bị loét, hoạt động kháng sinh của thuốc này cũng có thể góp phần cải thiện các tổn thương.

• Diltiazem làm giảm dòng chảy nội bào của các ion canxi và nó giúp điều chỉnh rối loạn, do đó nó ức chế sự lắng đọng canxi trong các mô mềm. Một nghiên cứu của Vayssairat et al trên 12 bệnh nhân bị calci hóa  điều trị bằng diltiazem 180mg/ngày có ba bệnh nhân có dấu hiệu cải thiện X quang nhẹ. Các thử nghiệm khác khi sử dụng liều cao hơn (240-480mg/ngày) cho kết quả tốt hơn, điều này có thể cho thấy tác dụng có thể phụ thuộc vào liều.

• Globulin miễn dịch đường tĩnh mạch (IVIg).Dựa trên các báo cáo calciosis liên quan đến viêm da cơ địa đã được điều trị thành công bằng IVIg, Schanz et al đã điều trị cho một bệnh nhân mắc hội chứng CREST với 2g / kg IVIg trong phác đồ bốn ngày một lần mỗi tháng. Các tổn thương được cải thiện rõ rệt sau 3 tháng; tuy nhiên, các tổn thương tái phát sáu tháng sau khi ngừng IVIg. Một nghiên cứu khác của Kalajian et al không báo cáo kết quả tích cực tương tự.

5.2.2 Điều trị không dùng thuốc.

• Tán sỏi ngoài cơ thể (ESWL).

Thủ tục xâm lấn tối thiểu này đã được sử dụng thành công ở một bệnh nhân bị vôi hóa loạn trương lực cơ chân do tái phát trong hội chứng CREST. Mười lăm ngày sau buổi đầu tiên, cơn đau và loét giảm đáng kể. Sau hai lần điều trị nữa, bệnh nhân không còn calcinosis khi được đánh giá X quang.

Kỹ thuật này cung cấp sự cắt bỏ chính xác các tổn thương và ngăn ngừa tổn thương các mô lành xung quanh. Chan và Licũng báo cáo điều trị thành công calcinosis liên quan đến viêm da cơ địa với ESWL.

• Laser CO2.

Laser CO2 cho phép cắt bỏ chính xác các tổn thương, ít gây tổn thương mô lành xung quanh, ít gây chảy máu và khó chịu cho người bệnh. Tuy nhiên vẫn còn ít báo các về hiệu quả điều trị laser CO2 trong calcinosis.

• Phẫu thuật.

Phương thức điều trị này thường là biện pháp cuối cùng sau nhiều lần thất bại về y tế, hoặc cách khắc phục nhanh để kiểm soát cơn đau do tổn thương gây nên. Nhược điểm chính là gây tổn thương mô lành lân cận và gây thiếu máu cục bộ do làm tổn thương mạng lưới thần kinh.

Tài liệu tham khảo:

1. Gualtierotti R, A.G., Lubatti C, Digital ulcers management in patients with systemic sclerosis. AO Arthritis, 2014
2. Vitiello M, Abuchar A, 2012, An Update on the Treatment of the Cutaneous Manifestations of Systemic Sclerosis: The Dermatologist’s Point of View.
3. Generini S, Matucci Cerinic M. Raynaud’s phenomenon and vascular disease in systemic sclerosis. Adv Exp Med Biol. 1999.
4. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets, and pathogenesis. J Rheumatol. 1988
5. Krieg T, Takehara K. Skin disease: a cardinal feature of systemic sclerosis. Rheumatology. 2009.
6. Ferreli C,2017, Cutaneous Manifestations of Scleroderma and Scleroderma-Like Disorders: a Comprehensive Review.
7. Vitiello M,2012, Skin manifestation in systemic sclerosis.

Bài viết: BSNT Nguyễn Thị Thảo Nhi

Đăng bài: Phòng CTXH