Thuốc sinh học trong điều trị Vảy nến thể mủ toàn thân

1.ĐẠI CƯƠNG VẢY NẾN THỂ MỦ

Vảy nến thể mủ là một thể nặng, ít gặp của vảy nến. Khởi phát bệnh có thể tiên phát hoặc thứ phát từ vảy nến thể mảng. Bệnh đặc trưng bởi mụn mủ nông vô khuẩn trên nền da đỏ thẫm bong vảy, sốt cao.

Bệnh thường tiến triển mãn tính, tái phát nhiều lần làm ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, nhất là những bệnh nhân khởi phát bệnh từ nhỏ.

Khởi phát vảy nến thể mủ có thể tiên phát hoặc từ vảy nến thể mảng.

2.ĐẠI CƯƠNG THUỐC SINH HỌC

Thuốc sinh học được định nghĩa là những chất được tạo ra từ cơ thể sống hoặc sản phẩm của nó và được sử dụng trong ngăn ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh. Thuốc sinh học bao gồm kháng thể, interleukin, vắc xin.

Trong hướng dẫn điều trị của tổ chức vảy nến thể giới, thuốc sinh học là một trong những lựa chọn đầu tiên đối với cả người lớn, trẻ em, phụ nữ có thai thất bại hay chống chỉ định với những thuốc toàn thân cổ điển như Acitretin, cyclosporin, MTX.

Chống chỉ định: Viêm gan B mạn tính hoạt động, lao hoạt động, nhiễm trùng tại chỗ, suy tim xung huyết( NYHA-3,4)

Các xét nghiệm: CTM, men gan, ure, creatinin, TPT nước tiểu,sàng lọc lao( XQ ngực, mantoux, quantiFERON), HBV, HCV, HIV……

3.THUỐC SINH HỌC ĐƯỢC FDA CÔNG NHẬN ĐIỀU TRỊ VẢY NẾN SỬ DỤNG Ở VIỆT NAM

3.1 NHÓM KHÁNG TNF-a: Gồm Infliximab, Adalimumab, Etanercept

a, INFLIXIMAB

Được FDA công nhận trong điều trị vảy nến năm 2005

Cấu trúc: kháng thể đơn dòng, có ái lực cao và đặc hiệu với TNF-a hòa tan và gắn trên màng tế bào

Là kháng thể lai giữa người và chuột

Cơ chế: ức chế TNF-a, gắn với receptor TNF, giảm quá trình viêm

Biệt dược: remicade

Đường dùng: Truyền tĩnh mạch chậm

Liều dùng: 3-5mg/kg, tuần 0,2,6, sau đó cách mỗi 8 tuần

Tuổi: ≥ 18 tuổi

Tác dụng phụ: Nhiễm trùng hô hấp trên(32%), buồn nôn, nôn (21%), đau đầu(18%), tiêu chảy(12%), lupus ban đỏ…

Chống chỉ định tuyệt đối: Bệnh lao thể hoạt động, nhiễm trùng nặng thể hoạt động, suy tim (NYHA III/IV), viêm gan B mạn tính, quá mẫn với infliximab, protein chuột, hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Chú ý: Bắt buộc sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy cho đến 6 tháng sau khi kết thúc điều trị ở phụ nữ có khả năng mang thai

b, ADALIMUMAB

Được FDA công nhận trong điều trị vảy nến năm 2007

Cấu trúc: kháng thể đơn dòng IgG1, tái tổ hợp ở người, gắn đặc hiệu với TNF-a hòa tan và trên màng tế bào.

Biệt dược: Humira

Đường dùng: Tiêm dưới da

Liều dùng: 80mg/kg tuần 0; 40mg tuần 1 và 40mg cách mỗi 2 tuần.

Trẻ em: 0.8mg/kg ở tuần 0,1 và sau mỗi 2 tuần; tối đa 40 mg

Tuổi: ≥ 13 tuổi

Tác dụng phụ: Nhiễm trùng tại chỗ tiêm(12-20%), Nhiễm trùng hô hấp trên(17%), đau đầu(12%), ban đỏ, buồn nôn; lupus do thuốc; u lympho (hiếm gặp)

Chống chỉ định tuyệt đối: Sử dụng cùng thuốc ức chế miễn dịch khác, viêm gan B mạn tính hoạt động, lao hoạt động,  nhiễm trùng tại chỗ, suy tim xung huyết (NYHA III / IV)

c, ETANERCEPT

Được FDA công nhận trong điều trị vảy nến năm 2004

Cấu trúc: là 1 protein hòa tan, cấu trúc gồm 2 miền liên kết ngoại bào của thụ thể TNF p75 được liên kết với phần Fc của immunoglobulin G1 của con người (IgG1)

Cơ chế: ức chế hoạt tính TNF-a

Biệt dược: Enbrel

Đường dùng: Tiêm dưới da

Lựa chọn đầu tiên trong thuốc sinh học điều trị vảy nến thể mủ ở trẻ em

Liều dùng: 50mg/ tuần trong 12 tuần sau đó 25mg/tuần. Trẻ em: 0.8mg/kg/tuần hoặc 0.4 mg/kg x 2 lần/tuần. Tối đa 50mg/tuần.

Tuổi: ≥ 6 tuổi

Tác dụng phụ : Nhiễm trùng tại chỗ tiêm(37%), Nhiễm trùng hô hấp trên(29%), đau đầu(17%), buồn nôn, chóng mặt; ức chế tủy xương (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, và giảm hồng cầu), ban dạng lupus, bệnh mất myelin, nhiễm trùng nghiêm trọng bao gồm cả bệnh lao, các bệnh ác tính về huyết học và ung thư trầm trọng.

Chống chỉ định tuyệt đối: mang thai/cho con bú, nhiễm trùng hoạt động nặng, bệnh lao thể hoạt động, viêm gan B mạn tính thể hoạt động, bệnh mất myelin, suy tim xung huyết (NYHA độ III hoặc IV)

3.2 NHÓM ỨC CHẾ IL-17A (SECUKINUMAB)

Được FDA công nhận trong điều trị vảy nến năm 2010

Cấu trúc: kháng thể đơn dòng IgG1, tái tổ hợp ở người, chống lại IL-17A của người

Biệt dược: Fraizeron

Đường dùng: Tiêm dưới da

Liều dùng: 300mg tuần 0, 1,2,3,4 và cách mỗi 4 tuần

Tuổi: ≥ 18 tuổi

Tác dụng phụ: Nhiễm trùng(28.7%), viêm mũi họng(12%), tiêu chảy, herpes miệng, mày đay cấp…

Chống chỉ định tuyệt đối: Phản ứng quá mẫn nặng với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần nào của các tá dược; nhiễm trùng quan trọng, có biểu hiện trên lâm sàng (lao ở giai đoạn hoạt động, ….)

3.3 ỨC CHẾ IL-12/IL-23 (USTEKINUMAB)

Cấu trúc: kháng thể đơn dòng IgG1, tái tổ hợp ở người, chống lại IL-12, IL-23 bằng cách gắn kết với tiểu đơn vị P40 chung của Il-12, IL-23, làm gián đoạn quá trình hoạt hóa tế bào Lympho T

Biệt dược: Sterela

Đường dùng: Tiêm dưới da

Liều dùng: <100kg: 45mg ở tuần 0,4, và sau mỗi 12 tuần

>100kg: 90mg ở tuần 0,4 và sau mỗi 12 tuần

Tuổi: >18 tuổi

Tác dụng phụ: Thường gặp nhiễm trùng hô hấp trên(10%), các tác dụng phụ dưới 10%: tiêu chảy, đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, mày đay cấp….

Chống chỉ định tuyệt đối: Phản ứng quá mẫn nặng với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần nào của các tá dược; nhiễm trùng quan trọng, có biểu hiện trên lâm sàng (lao ở giai đoạn hoạt động, ….)

3.4 ỨC CHẾ IL-36R

Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng tron tổn thương vảy nến mủ thì vai trò của các cytokine IL-1 và IL-36 nổi bật hơn, còn IL17A và IFN-γ thì lại thấp hơn so với  tổn thương của vảy nến thông thường. IL36, IL1 được hoạt hóa liên tục, dẫn đến hiện tượng hóa ứng động bạch cầu tạo thành tổn thương mụn mủ trong vảy nến thể mủ. Do đó, trục phản ứng IL1/Il36 có thể là con đường chính trong vảy nến thể mủ.

Những nghiên cứu về di truyền học cho thấy yếu tố đột biến gen ở bệnh nhân vảy nến mủ có nhiều điểm khác biệt so với các bệnh nhân vảy nến thông thường: đột biến gen IL36RN và CARD14.

Spesolimab( BI655130): kháng thể đơn dòng kháng lại IL-36R là thuốc mới đang được nghiên cứu trong điều trị vảy nến thể mủ toàn thân.

4. KHÁNG THỂ KHÁNG THUỐC.

Các thuốc sinh học có bản chất là protein nên gây ra đáp ứng miễn dịch, tạo ra kháng thể kháng thuốc(anti-drug antibodies).

Các kháng thể kháng thuốc kết hợp với thuốc sinh học tạo thành phức hợp miễn dịch làm giảm tác dụng của thuốc.

Điều này giải thích vì sao các thuốc sinh học sau một thời gian điều trị lại dẫn tới hiệu quả thấp hay không hiệu quả.

Nhóm thuốc ức chế TNF-a thường cho tỷ lệ kháng thuốc cao nhất, trong đó Infliximab: 20-51%; Adalimumab: 6-9%; Ustekinumab: 5.4%; Secukinumab: 0.4%.

5. KẾT LUẬN

• Các nhóm thuốc sinh học có hiệu quả trong vảy nến thể mủ toàn thân.
  Lựa chọn thuốc phụ thuộc đối tượng, khả năng chi trả của bệnh nhân và tỷ lệ đạt hiệu quả.
• Nhóm ức chế TNF-a là lựa chọn đầu tiên ở các nhóm đối tượng. Trong đó Infliximab là lựa chọn đầu tiên ở người lớn và phụ nữ mang thai, Etanercept được ưu tiên ở trẻ em. Ustekinumab và Secukinumab là những lựa chọn thay thế đối với những bệnh nhân thất bại với nhóm ức chế TNF-a.
• Spesolimab (BI655130): kháng thể đơn dòng kháng lại IL-36R là thuốc mới đang được nghiên cứu trong điều trị vảy nến thể mủ toàn thân.
• Kháng thể kháng thuốc làm hạn chế tác dụng điều trị của thuốc sinh học.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Pustular psoriasis. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Eighth edition.
2. Leman J., Burden A., et al. (2008), ”Treatment of severe psoriasis with infliximab. Therapeutics and Clinical Risk Management”, Volume 4, pp. 1165–1175
3. Imafuku , Honma M., et al. (2016), “Efficacy and safety of secukinumab in patients with generalized pustular psoriasis: A 52-week analysis from phase III open-label multicenter Japanese study”. The Journal of Dermatology, 43(9), 1011–1017.
4. Inhibition of the Interleukin-36 Pathway for the Treatment of Generalized Pustular Psoriasis. The new england journal o f medicine.
5. Farhi, D. (2010)Ustekinumab for the Treatment of Psoriasis: Review of Three Multicenter Clinical Trials.
6. Simone C.,Amerio P.,Amoruso G.et al. (2013), Immunogenicity of anti-TNFα therapy in psoriasis_ a clinical issue_ Expert Opinion on Biological Therapy, 13(12), 1673–1682 .
7. Johnston A., Xing X., Wolterink L., et al. (2017), “IL-1 and IL-36 are dominant cytokines in generalized pustular psoriasis”, J Allergy Clin Immunol, 140  (1), pp. 109-120

Bài viết: CH 27 Nguyễn Quỳnh Trang

Đăng bài: Phòng CTXH