PEMPHIGUS Á U

1.ĐẠI CƯƠNG

Pemphigus á u là bệnh lý hiếm gặp được cho rằng liên quan đến các tình trạng rối loạn tăng sinh lympho. Trong một thống kê được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm (FDA) Hoa Kỳ xem xét trên 100.000 bệnh nhân mắc u lympho không Hodgkin và lơ xơ mi kinh dòng lympho thì có 12 trường hợp được ghi nhận mang những đặc điểm của pemphigus á u.

Bệnh hay xảy ra ở lứa tuổi khoảng từ 45 cho đến 70 tuổi, trẻ em cũng có thể bắt gặp nhưng ít, tỷ lệ nam với nữ là tương đương.

Bệnh được đặc trưng với các đặc điểm sau đây:

1. Viêm loét miệng và tổn thương da đa dạng như: bọng nước, tổn thương giống lichen phẳng, giống hồng ban đa dạng.
2. Mô bệnh học tại tổn thương da biểu hiện khá đa dạng như ly gai, viêm phản ứng dạng lichen.
3. Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp thấy IgG, bổ thể lắng đọng khoảng gian bào thượng bì và thường đi kèm lắng đọng dạng hạt hoặc dạng dải của bổ thể dọc màng đáy.
4. Tự kháng thể trong huyết thanh ngoài chống lại kháng nguyên trên bề mặt tế bào gai của thượng bì da và niêm mạc còn kháng lại các tế bào biểu mô đơn, cột, chuyển tiếp ở các cơ quan khác.
5. Tự kháng thể trong huyết thanh kháng lại desmoglein 1 và 3, kèm theo là các protein biểu mô plakin như demoplakin, envoplakin và periplakin

Trong một nghiên cứu với 140 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là pemphigus á u thì trong đó có 44% bệnh nhân mắc u lymho không Hodgkin, 19% là lơ xơ mi kinh dòng lympho, 16% là bệnh Castleman (tăng sản hạch bạch huyết- hay gặp ở trẻ em), 8% là u tuyến ức (cả lành tính lẫn ác tính), 7% là các sarcom sau phúc mạc kém biệt hoá, 4% là bệnh macroglobulin huyết (Waldenstrom ‘s macroflobulinemia)

Hình 1: Các khối u liên quan đến bệnh pemphigus á u

2.CƠ CHẾ GÂY BỆNH

Trước đây có giả thiết cho rằng, các khối u gây nên các biểu hiện bất thường của

protein biểu mô mà ban đầu có thể là protein plakin. Cơ thể nhận biết đây là các chất lạ vì thế hình thành đáp ứng miễn dịch chống lại các protein bất thường này và phản ứng chéo với cả protein biểu mô bình thường của cơ thể. Tuy nhiên cho đến nay giả thiết này không được ủng hộ nhiều.

Hiện nay các quan điểm mới cho rẳng bệnh lý tự miễn dịch này là kết quả của sự tương tác phức tạp hơn giữa khối u, hệ thống miễn dịch cơ thể và yếu tố gen HLA trong đó chủ yếu là các cá thể có gen HLA lớp II DRB*03 và HLA lớp I Cw*14. Và đặc biệt người ta nhận thấy 2 gen HLA này không liên quan đến bệnh pemphigus thông thường. Các tế bào khối u gây rối loạn điều hoà sản xuất các cytokin, tăng nồng độ IL-6 điều khiển sự biệt hoá của tế bào lympho B, gây thúc đẩy quá trình tự miễn dịch hoặc tự sinh ra tự kháng thể trong chính khối u đó.

3.ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG. Biểu hiện lâm sàng của bệnh bao gồm:

Viêm loét miệng nặng

Tổn thương da đa hình thái

Khối u ác tính

Có hoặc không có tổn thương phổi

3.1 Tổn thương niêm mạc

Tổn thương niêm mạc miệng là phổ biến nhất trong pemphigus á u, viêm trợt lan toả niêm mạc miệng, lưỡi, đau dai dẳng. Ngoài ra bệnh còn có thể ảnh hưởng đến niêm mạc họng hầu, niêm mạc mũi, kết mạc, sinh dục…

Hình 2 Tổn thương miệng trong pemphigus á u: trợt vảy tiết lan toả môi, niêm mạc miệng, lưỡi trên cùng một bệnh nhân

3.2 Tổn thương da

Tổn thương da thường xuất hiện sau tổn thương niêm mạc. Biểu hiện đa dạng như: bọng nước nông dễ vỡ như pemphigus thông thường, bọng nước căng như trong pemphigoid bọng nước, sẩn mảng đỏ tím như lichen phẳng, tổn thương hình bia bắn như hồng ban đa dạng, thậm chí trợt hoại tử giống hội chứng Stevens-Johnson hay Lyell. Biểu hiện ít gặp hơn như tổn thương da giống vảy nến, sẩn mủ, rụng tóc, dày sừng dưới móng và loạn dưỡng móng…

Hình 3: Tổn thương bọng nước căng xuất huyết, bọng nước nông trên nền dát đỏ  trong pemphigus á u

Hình 4: Tổn thương trợt hoại tử giống ly thượng bì nhiễm độc trong pemphigus á u

Hình 5: Tổn thương rụng tóc sẹo, dày sừng dưới móng, loạn dưỡng móng trong pemphigus á u

3.3 Tổn thương phổi

Bệnh nhân pemphigus á u có thể có tổn thương phổi như viêm phổi tổ chức hoá, viêm tiểu phế quản, thường xuất hiện trong giai đoạn muộn của bệnh và đe doạ đến tính mạng. Tỷ lệ mắc tổn thương phổi trong bệnh pemphigus á u chưa được thống kê. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 17 bệnh nhân mắc pemphigus á u, viêm tiểu phế quản đã được phát hiện ở 3 bệnh nhân (18%). Ngược lại, trong 28 bệnh nhân mắc pemphigus á u liên quan đến bệnh Casteman, biểu hiện phổi được phát hiện lên đến 26 trong số 28 bệnh nhân (93%). Cơ chế bệnh nhân pemphigus á u tổn thương phổi không được biết rõ ràng. Người ta thấy có sự ly gai, thâm nhiễm viêm và lắng đọng kháng thể kháng các plakin đã được phát hiện trong biểu mô phổi.

Ngoài ra, còn phát hiện sự lắng đọng kháng thể tại cơ, bàng quang, cầu thận của số lượng nhỏ bệnh nhân pemphigus á u tuy nhiên chức năng các cơ quan được ghi nhân là không bị ảnh hưởng gì.

4. CẬN LÂM SÀNG

 4.1 Mô bệnh học

Mô bệnh học thấy hình ảnh ly gai trên lớp đáy, hoại tử tế bào biểu mô sừng hoặc viêm phản ứng dạng lichen; mô bệnh học khá đa dạng phụ thuộc vào các tổn thương khác nhau trên lâm sàng. Trên một bệnh nhân có thể có nhiều tổn thương vậy nên các biểu hiện mô bệnh học cũng có thể “overlap”.

Hình 6: Hình ảnh mô bệnh học nhuộm HE ly gai trên lớp đáy trong pemphigus á u

Hình 7: Hình ảnh mô bệnh học nhuộm HE viêm da phản ứng dạng lichen trong pemphigus á u

4.2 Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp

Lắng đọng IgG hoặc C3 ở khoảng gian bào có thể đi kèm lắng đọng dạng hạt hoặc dạng dải dọc màng đáy trong pemphigus á u. Tuy nhiên thực tế trong nhiều nghiên cứu ở bệnh nhân pemphigus á u, tỷ lệ âm tính cũng không phải hiếm gặp. Một nghiên cứu trên 115 bệnh nhân mắc pemphigus á u, pemphigus vảy lá, pemphigus thông thường cho thấy độ nhạy của miễn dịch huỳnh quang trực tiếp trên bệnh nhân pemphigus á u chỉ 41%, độ đặc hiệu từ 83-93%.

4.3 Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp

Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp được thực hiện trên bàng quang chuột thực sự hữu ích trong phân biệt pemphigus á u với pemphigus thông thường. Trên thực quản khỉ, cả pemphigus thông thường và pemphigus á u đều có lắng đọng miễn dịch huỳnh quang IgG và bổ thể khoảng gian bào (liên quan đến desmoglein). Trên tế bào biểu mô bàng quang chuột miễn dịch huỳnh quang của bệnh nhân pemphigus á u thấy sự lắng đọng IgG khoảng gian bào và dọc màng đáy do liên quan đến các kháng thể kháng plakin.

Hình 8: Lắng đọng miễn dịch huỳnh quang IgG khoảng gian bào và dọc màng đáy trên thực quản khỉ

Hình 9: Lắng đọng miễn dịch huỳnh quang IgG khoảng gian bào và dọc màng đáy trên bàng quang chuột

4.4 Các kỹ thuật khác

Các kỹ thuật như ELISA, kết tủa miễn dịch (immunoprecipitation), immunoblotting được sử dụng với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, giúp phát hiện rất nhiều các kháng nguyên khác nhau trong pemphigus á u như: plectin (trên 400kDa), desmoplakin I (250kDa), kháng nguyên pemphigoid 1 (230 kDa), envoplakin và desmoplakin II (210kDa)và alpha-2-macroglobulin-like-1 (170kDa)

Hình 10: Phương pháp kết tủa miễn dịch (immunoprecipitation) bằng cách sử dụng chiết xuất thượng bì và huyết thanh của bệnh nhân mắc pemphigus á u và pemphigus thông thường. Kháng thể trong huyết thanh bệnh nhân pemphigus á u phản ứng với các kháng nguyên plakin. Tuy nhiên desmoglein 3 lại không được nhận diện vì vậy cần thực hiện thêm kỹ thuật ELISA để gia tăng độ nhạy.

5. ĐIỀU TRỊ

5.1 Điều trị bệnh lý ác tính

• Đối với bệnh u Castlenman (tăng sinh hạch bạch huyết) hoặc u tuyến ức có thể phẫu

thuật loại bỏ khối u. Sau khi phẫu thuật bệnh pemphigus á u có thể thuyên giảm và khỏi sau 1-2 năm, trong khoảng thời gian đó vẫn phải dùng ức chế miễn dịch.

• Đối với các bệnh lý khác như u lympho không Hogkin, lơ xơ mi kinh dòng lympho

tiên lượng sống của bệnh nhân chỉ khoảng từ 1 tháng đến 2 năm từ khi chẩn đoán

5.2 Điều trị tại chỗ và toàn thân

Chăm sóc tại chỗ

Corticoid toàn thân: bắt đầu với liều prednisolon 1 mg/kg/ngày sau đó giảm dần liều.

Các thuốc ức chế miễn dịch khác cũng có vai trò như cyclophosphamid, mycofenolate mofetil, azathioprin…

Rituximab thuốc sinh học kháng CD20 của tế bào lympho B cũng đã được sử dụng tuy nhiên hiệu quả còn cần được chứng minh nhiều hơn.

6. TIÊN LƯỢNG

Trước đây, bệnh nhân pemphigus á u có tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong trong vòng 2 năm từ khi chẩn đoán bệnh là từ 75-90%. Tuy nhiên, một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm của Pháp trên 53 bệnh nhân mắc pemphigus á u cho thấy tiên lượng của bệnh nhân có thể tốt hơn, thậm chí có đến 38% bệnh nhân sống trên 5 năm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Jean Bolognia, Julie V. Schffer, Lorenzo C et al (2012). Bolognia- Dermatology Dermatology, 3rd Edition, 468.
2. Lowell A. Goldsmith, Stephen I. Katz, Barbara A. Gilchrest (2014). Fitpatrick 8 Dermatology in general medicine 8 Edition, 600- 608.
3. Grant J Anhalt (2019).Uptodate, Paraneoplastic pemphigus.
4. Tim Cunliffe (2014). Primary care dermatology society, Paraneoplastic pemphigus.

Bài viết: BSNT. Lê Thị Hoài Thu

Đăng bài: Phòng CTXH