UNG THƯ TẾ BÀO HẮC TỐ

     Bệnh gặp ở mọi chủng tộc. Tuy nhiên, người da trắng mắc bệnh với tỉ lệ cao nhất. Tại một số vùng ở úc, tỉ lệ lưu hành của bệnh khoảng 40 ca mới mắc trên 100 000 dân một năm.

Phần lớn các bệnh nhân mắc ung thư tế bào hắc tố gặp ở người nhiều tuổi, tuổi trung bình mắc bệnh khoảng 60, ít gặp ở người trẻ. Tỉ lệ mắc bệnh ở cả hai giới là tương đương nhau.

 
2. SINH BỆNH HỌC

     Ánh nắng mặt trời là tác nhân chủ yếu gây ung thư tế bào hắc tố, trong đó tia cực tím ultra violet (ƯV), thể gây nên những biến đổi của nhiễm sắc thể. Đây có thể là nguồn gốc của ung thư. Do vậy, càng ở những vùng có nhiều tia cực tím thì nguy cơ mắc bệnh càng cao.

     Cháy nắng là yếu tố thuận lợi đối vói ung thư tế bào hắc tố. Hầu hết các trường hợp mắc ung thư tế bào hắc tố đều có tiền sử bị cháy nắng khi còn trẻ. Người ta thấy rằng những người da trắng, làm việc trong văn phòng ít tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, chỉ bị cháy nắng 1 đến 2 lần trong dịp nghỉ mỗi năm có tỉ lệ mắc bệnh cao.

     Ung thư tế bào hắc tố rất hiếm gặp ở trẻ em. Theo các nhà giải phẫu học, ở trẻ em rất khó phân biệt giữa nốt ruồi spitz và ung thư tế bào hắc tố dạng spitz. Trong trường hợp đó, phẫu thuật cắt rộng và theo dõi sau phẫu thuật là rất quan trọng. Theo kết quả một số nghiên cứu, khoảng 5% ung thư tế bào hắc tố xuất hiện trên bớt bẩm sinh, nhất là các bớt bẩm sinh khổng lồ. Rất hiếm gặp ung thư tế bào hắc tố ở trẻ sơ sinh, xuất hiện tự nhiên hay di căn từ mẹ sang con qua rau thai.

     Mối liên quan giữa hormon sinh dục nữ (oestrogen) và ung thư tế bào hắc tố cho đến hiện nay vẫn còn được tranh luận. Một vài nghiên cửu cho thấy tỉ lệ ung thư tế bào hắc tố cao hơn ở những người dùng thuốc tránh thai so với nhóm chứng và ung thư tế bào hắc tố xuất hiện trong thời kỳ thai nghén có tiên lượng xấu hơn. Tuy nhiên, nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy thuốc tránh thai cũng như thai nghén không phải là yếu tố thuận lợi cho sự xuất hiện, phát triển cũng như tiên lượng của ung thư tế bào hắc tố.

     Theo một số nghiên cứu, 2 đến 5% ung thư tế bào hắc tố có tính chất gia đình. 30% những bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc ung thư tế bào hắc tố có những bất thường của gen pl6 trên chromosome 9p21. Gen p 16 mã hóa cho men Cyclin- dependent kinase inhibitor 2 (CDKN-2a) có tác dụng kiểm soát các tế bào trước khi bước vào giai đoạn GI của quá trình phân bào. Do vậy, khi có sự bất thường ở gen này thì sự nhân lên của các tế bào sẽ không được kiểm soát.

     Sắc tố da có tác dụng bảo vệ da. Những người có da thuộc type 1, 2, 3 có nguy cơ mắc ung thư tế bào hác tố cao hơn những người da màu.
3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
3.1. Ung thư tế bào hắc tố nông

     Thể này thường gặp ở người da trắng (chiếm 70% ung thư tế bào hắc tố ở người da trắng), lứa tuổi từ 40 đến 50. Tổn thương xuất hiện ở bất kỳ vị trí nào của cơ thể. Tuy nhiên, phụ nữ thường bị ở cẳng chân và nam giới lại gặp nhiều ở lUng. Lúc đầu tổn thương có màu nâu xen kẽ màu xanh, bờ không đều, kích thước nhỏ và phẳng sau tiến triển lan rộng ra xung quanh, để lại sẹo teo hoặc nhạt màu ở giữa. Sau một thời gian tổn thương trở nên dày, xuất hiện các nốt, cục, loét, chảy máu. Một đặc điểm nổi bật của ung thư tế bào hắc tố là hiện tượng màu sắc không đồng nhất với sự xen kẽ giữa màu nâu và màu đen hay màu xám ở tổn thương.

Thể này cần chẩn đoán phân biệt với nốt ruồi không điển hình (Atypical naevus). Những nốt ruồi không điển hình thường xuất hiện từ bé hay trong quá trình phát triển của cơ thể, kích thước nhỏ, giới hạn không rõ với da lành. Điều đặc biệt là chúng có thể hư biến thành ung thư tế bào hắc tố. Chúng ta có thể xác định mức độ lành tính hay đã hư biến của thương tổn bằng dermatoscope (một dụng cụ có độ phóng đại trên 10 lần, giúp cho chúng ta có thể phát hiện ung thư tế bào hắc tố giai đoạn sớm dựa vào những thay đổi về sắc tố của tồn thương). Trường hợp nghi ngờ, nên phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tổn thương và làm xét nghiệm mô bệnh học để xác định.

Ngoài ra, trên lâm sàng, ung thư tế bào hắc tố cũng dễ nhầm với hạt cơm da dầu, tăng sắc tố do ánh nắng, hay ung thư tế bào gai nhiễm sắc tố.

3.2. Ung thư tế bào hắc tố thể u

     Thể này thường hay gặp ở lứa tuổi 50 đến 60 tuổi, nam gặp nhiều hơn nữ.

     Thương tổn là những u nhỏ, nồi cao trên mặt da, hình vòm      đôi khi có cuống, thường có màu nâu đỏ. Thương tổn có thế loét, hay dễ chảy máu, hay táng sắc tố rải rác trên bề mặt. Thương tổn hay gặp ở thân mình, tuy nhiên có thể gặp ở bất kỳ vị trí nào trên cơ thể. Bệnh tiến triển nhanh nên thường được chẩn đoán muộn hơn so với thể nông bề mặt và có tiên lượng xấu.

     Chẩn đoán phân biệt với u máu, ung thư tế bào đáy thể tăng sắc tố, histiocytoma hay u máu xơ hóa.
3.3. Ung thư tế bào hắc tố của Dubreuilh

     Loại ung thư này thường gặp ở người nhiều tuổi. Thương tổn là các dát màu nâu hay đen hình dạng không đều. Các dát này thường xuất hiện ở vùng da hở như má, thái dương và trán. Thương tồn tiến triển lâu nhiều tháng, nhiều năm có xu hướng lan rộng ra xung quanh đồi khi lành ở giữa, sau đó xuất hiện u ở trên tổn thương, báo hiệu

sự xâm lấn sâu xuống phía dưới.     

     Ở giai đoạn sớm, cần chẩn đoán phân biệt với dày sừng da dầu, dày sừng do ánh nắng. Cả hai loại tổn thương này đều rất nông trên bề mặt, tăng sắc tố đồng đều, mầu nâu xám, không bóng.

3.4. Các thể khác của ung thư tế bào hắc tố
3.4.1. Thể đầu chi

     Loại ung thư này chiếm khoảng 10% ung thư tế bào hắc tố ở người da trắng và chiếm trên 50% các trường hợp ung thư tế bào hắc tố ở châu Á.

     Thương tổn thường gặp ở lòng bàn tay, bàn chân, đặc biệt là ở gót chân (chiếm 50% ung thư tế bào hắc tố ở bàn chân). Khởi đầu là một vùng da tăng sắc tố màu sắc không đồng nhất, màu nâu xen kẽ màu đen xám, giới hạn khồng rõ ràng, không đau, không ngứa. Thương tổn lan rộng ra xung quanh, có thể loét hay xuất hiện các khối u nổi cao.

     Một số tác giả cho rằng nốt ruồi ở một số vị trí dễ sang chấn như bàn tay, bàn chân, hay vùng cạo râu dễ bị hư biến thành ung thư tế bào hắc tố và khuyên nên cắt bỏ sớm những nốt ruồi ở những vị trí này.

     Cần chẩn đoán phân biệt loại ung thư này với xuất huyết do sang chấn nhất là ở gót chân, cần dựa vào tiền sử sang chấn và tiến triển của tổn thương. Đối với xuất huyết, tổn thương lúc đầu thường thẫm màu sau đó chuyển sang màu xanh và vàng rồi khỏi trong thòi gian ngắn khoảng 1 tuần đến 10 ngày.

     Ung thư tế bào hắc tố dưới móng biểu hiện bàng các thương tổn tăng sắc tố không đều, chiếm một phần hay toài} bộ nền của móng. Thương tổn có thề lan sang phần da phủ móng (dấu hiệu Hutchinson). Đây là dấu hiệu rất quan trọng giúp cho chẩn đoán.

     Ung thư tế bào hắc tố dưới móng thường được chẩn đoán muộn vì dễ nhầm với các bệnh khác như nốt ruồi dưới móng, xuất huyết do sang chấn, viêm quanh móng, nhiễm nấm, hạt cơm dưới móng. Do vậy, với bất kỳ một thương tổn táng sắc tố dưới móng, phải được khám kỹ, nhất là với những thương tổn lan hết chiều dài của móng.
3.4.2. Thể niêm mạc

     Ung thư tế bào hắc tố có thể thấy ở niêm mạc miệng, sinh dục, quanh hậu môn, nhưng hiếm gặp. Thương tổn thường là mảng da tăng sắc tố, tiến triển nhanh chóng lan ra xung quanh, nhưng cũng có thể phát triển rất chậm nhiều năm trước khi nổi cao trên mặt da. Đối với tất cả những thương tổn tăng sắc tố ở niêm mạc, cần làm sinh thiết mặc dù về mặt lâm sàng chưa có biểu hiện ác tính.
3.4.3. Ung thư tế bào hắc tố có giảm sắc tố xung quanh tồn thương

     Hiện tượng này đôi khi cũng xảy ra ở xung quanh một nốt ruồi (nốt ruồi Sutton hay halo naevus) và thường xảy ra vào giai đoạn đầu của bệnh.Trên hình ảnh mô bệnh học người ta thấy có sự thâm nhiễm nhiều bạch cầu và có thể đây là phản ứng của cơ thể chống lại các tế bào ung thư. Ý nghĩa của hiện tượng này chưa rõ, nhưng những bệnh nhân như vậy thường có tiên lượng tốt.
3.4.4. Ung thư tế bào hắc tố phát triển từ nốt ruồi

     Trên 50% các trường hợp ung thư tế bào hắc tố xuất hiện ở vùng da bình thường. Tuy nhiên, ung thư tế bào hắc tố có thể xuất phát từ những tổn thương sắc tố (nốt ruồi, bớt sắc tố bẩm sinh). Bệnh nhân càng có nhiều nốt ruồi không điển hình càng có nguy cơ hư biến thành ung thư tế bào hắc tố. Những bệnh nhân có nốt ruồi không điển hình mà không có tiền sử gia đình có người mắc ung thư tế bào hắc tố thì nguy cơ hư biến cao gấp 80 lần so với người bình thường và những người có các nốt ruồi không điển hình kết hợp với có tiền sử gia đình có người bị ung thư tế bào hắc tố thì nguy cơ này tăng lên từ 100 đến 400 lần. Do vậy, cần theo dõi sự tiến triển của các nốt ruồi.       Trong trường hợp nốt ruồi có những thay đổi, cần phẫu thuật cắt bỏ và nên theo dõi 3 đến 6 tháng một lần. Trường hợp cần thiết có thể chụp ảnh để dễ so sánh.
3.4.5. Ung thư tế bào hắc tố thứ phát

     Khoảng 5% ung thư tế bào hắc tố là thương tổn thứ phát mà không thấy thương tổn nguyên phát. Thương tổn thường là một khối u đơn độc, không táng sắc tố (Achromic), khu trú dưới da hoặc trong da hay niêm mạc. Thương tồn này có thể là sự di căn từ u hắc tố ở các cơ quan phủ tạng, hoặc ở da đã thoái triển. Thực tế cho thấy rất nhiều trường hợp không xác định được thương tổn nguyên phát.

4. MÔ BỆNH HỌC

     Nhìn chung, ung thư tế bào hắc tố trên tiêu bản nhuộm H&E có hình ảnh tăng sinh, thâm nhập của các tế bào hắc tố ở biểu bì và trung bì. Các tế bào chưa biệt hóa, nhân to, bắt màu đậm, có hiện tượng rối loạn phân bào, thâm nhiễm bạch cầu, tăng sinh mạch máu, có thể có loét.

     Clark và cộng sự phân chia về mặt mô bệnh học ung thư tế bào hắc tố thành hai loại: ung thư tế bào hắc tố xâm lấn bề mặt và bề sâu. Ở giai đoạn lan tỏa bề mặt, chỉ có rất ít các tế bào ở trung bì mà chủ yếu ở biểu bì. Ngược lại ở giai đoạn phát triển theo chiều sâu, thì các tế bào hắc tố tập chung chủ yếu ở trung bì.

     Trong một số trường hợp đặc biệt, các tế bào ung thư rải rác hay thành cụm ở lớp tế bào đáy và trung bì nông, đôi khi giống với hình ảnh của bệnh Paget, vì vậy một số tác giả còn gọi thể này là ung thư tế bào hắc tố dạng Paget.

     Về mô bệnh học đôi khi khó chẩn đoán phân biệt giữa ung thư tế bào hắc tố với Halo naevus (nốt ruồi Sutton) và naevus spitz, cần phải kết hợp với lâm sàng trong chẩn đoán xác định.

     Xét nghiệm hóa mô miễn dịch sừ dụng các kháng thể kháng PslOO, NK C3 hay HMB45 giúp chẩn đoán xác định bệnh.

     Nhiều chỉ số mô bệnh học có giá trị trong tiên lượng bệnh. Chỉ số Clark đánh giá mức độ xâm lấn của tổ chức u ở các mức độ khác nhau, cụ thể:

     –  Xâm lấn ở biểu bì hay ung thư tại chỗ.

     –  Xâm lấn trung bì nông: chỉ có một vài tế bào ở nhú bì.

     –  Xâm lấn toàn bộ nhú bì.

     –  Xâm lấn trung bì sâu.

     Hiện nay chỉ số Breslow về độ dày của thương tổn được đo từ lớp hạt của biểu bì đến phần sâu nhất của tồn thương nguyên phát, được coi là yếu tố quan trọng để đánh giá mức độ xâm lấn của tổ chức u và giúp cho việc tiên lượng bệnh:

     Một số yếu tố khác như loét, thậm chí chỉ phát hiện trên mô bệnh học, tỉ lệ phân bào hay tỉ lệ thoái triển trong tổ chức u và sự có mặt của tế bào ung thư trong lòng mạch là những yếu tố có tiên lượng xấu.

     “Ngoài ra, mức độ táng sinh các mạch máu cũng như bạch mạch trong tổ chức u và xung quanh tồ chức u cũng ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.

5. CHẨN ĐOÁN

      Chẩn đoán xác định ung thư tế bào hắc tố cần dựa vào lâm sàng và mô bệnh học. Khi bệnh nhân có một tổn thương tăng sắc tố trên da, chúng ta có thể dựa vào hệ thống triệu chứng ABCDE của Hoa kỳ để xem xét thương tổn này đã bị ung thư chưa, cụ thể:

     –  Tổn thương không đối xứng (A- asymetry).

     –  Bờ không đồng đều (B -irregular border).

     –  Màu không đều (C -irregular color).

     –  Kích thước trến 1 cm (D-Diameter).

     –  Tiến triển nhanh trong thòi gian 6 tháng trở lại (E-Evolution).

     Ngoài ra chúng ta có thể dựa vào bảng tiêu chuẩn của Glasgow gồm 7 tiêu chuẩn: 3 chính và 4 phụ.

     Các tiêu chuẩn chính:

     –  Thay đổi kích thước

     –  Thay đổi hình dạng

     –  Thay đồi màu sắc

     –  Các tiêu chuẩn phụ

     –  Đường kích lớn hơn 7 mm

    –  Viêm

     –  Trợt hay chảy máu

     –  Ngứa hoặc thay đổi cảm giác.

     Bất kỳ một tổn thương nào có một tiêu chuẩn chính ở người lớn thì cần phải phẫu thuật cắt bỏ, trường hợp có một tiêu chuẩn phụ thì có thể nghi ngờ.

     Trên thực tế lâm sàng nếu có tổn thương nghi ngờ là ung thư tế bào hắc tố cần sinh thiết hay phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tổn thương để làm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch với các kháng nguyên đặc hiệu, cần lưu ý không nên sinh thiết bằng punch vì có nguy cơ làm di căn các tế bào ung thư.

6. ĐIỀU TRỊ

     Mặc dù ung thư tế bào hắc tố được coi là một trong những ung thư rất ác tính, nhưng nếu được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời thì khả năng sống trên 5 năm sau điều trị là trên 80%.

     –   Phẫu thuật cắt bỏ rộng tổn thương là biện pháp điều trị hữu hiệu nhất. Giới hạn của đường rạch cách bờ tồn thương dựa vào chỉ số Breslow:

     + Chỉ số Breslow < lmm thì đường rạch da cách bờ tổn thương 1 cm.

     + Chỉ số Breslow > lmm và < 2 thì đường rạch da cách bờ tổn thương 2 cm.

     + Chỉ số Breslow >2 mm thì đường rạch da cách bờ tổn thương 3 cm.

     Nạo vét hạch: đối với những tổn thương có chỉ số Breslow trên lmm thì nên nạo vét hạch. Trước đây, người ta thường nạo vét lấy toàn bộ các hạch vùng. Sau một thòi gian điều trị bệnh nhân thường có các biến chứng tắc bạch mạch gây phù cứng. Hiện nay, để hạn chế các biến chứng này, nạo vét hạch chọn lọc được ứng dụng rộng rãi. Chất chỉ thị màu hoặc chất có gắn phóng xạ được tiêm vào tổri thương ở da sau đó dựa vào sự hiện diện của chất thị màu hay chất gắn phóng xạ tại các hạch vùng để cắt bỏ chọn lọc những hạch đó.

     –   Quang tuyến trị liệu được chỉ định trong những trường hợp có di căn hoặc không có chỉ định phẫu thuật. 50 % các hạch di căn hay u ở tổ chức mềm có đáp ứng tốt với quang tuyến. Tuy nhiên, chỉ 30% các u di căn ở não đáp ứng với quang tuyến. Điều trị quang tuyến liều thấp kết hợp với corticosteroides liều thấp có tác dụng tốt để giảm đau đối với những ung thư đã di căn như ở não, xương.

     –   Hóa trị liệu: có nhiều hóa chất có thể chỉ định trong ung thư tế bào hắc tố. Tùy theo từng bệnh nhân, có thể dùng đơn hóa trị liệu hay phối họp nhiều thuốc để điều trị. Dacarbazin với liều 700mg/m² /ngày trong thời gian 1 đến 5 ngày sau đó ngừng điều trị. Tháng tiếp theo lại lặp lại như vậy. Ngoài ra có thể sử dụng các thuốc khác như Fotemustine với liều 100mg/m² vào các ngày 1,8, 15, 50 sau đó 3 tuần tiêm 1 lần.

     –   Điều trị miễn dịch: interferon alpha 2a đã được sử dụng với liều 3 triệu đom vị tiêm dưới da, 3 lần trong một tuần, trong thòi gian 18 tháng, cho kết quả khả quan trong một số nghiên cứu. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây của Tổ chức Y tế thế giới cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân được điều trị bằng interferon và nhóm chứng. Vaccin tiêm phòng ung thư tế bào hắc tố hiện nay vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm.

      Sau khi phẫu thuật cắt bỏ, bệnh nhân cần được theo dõi 3 tháng một lần trong thời gian 3 đến 5 năm. cần lưu ý hiện tượng tái phát tại chỗ, hay di căn hạch và các cơ quan khác, đặc biệt ở phổi và não.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.   Dillman RO, Vandermolen LA, Barth NM, Bransford KJ. 1996. Malignant melanoma and pregnancy ten questions. West J Med; 164(2): 156-61

2.  MacKie RM, Bufalino R, Morabìto A, Sutherland c, Cascỉnellỉ N. 1991. Lack of effect of pregnancy on outcome of melanoma. For The World Health Organisation Melanoma Programme. Lancet 16;337(8742):653-5

3. Soheil S. Dadras, et al. 2003.Tumour lymphagiogenesis, a novel prognostic indicator for cutaneous melanoma metastasis and survival. Am J, Pathol, 162: 1951- 1960.

4. Dadras ss, Paul T, Bertoncini J, Brown LF, Muzikansky A, Jackson DG, et al, 2003. Tumor lymphangiogenesis: a novel prognostic indicator for cutaneous melanoma metastasis and survival. Am JPathol;162(6): 1951-60.

5. MF. Avril et al, 1996. Diagnostic Clinique du Meslanome; OMS programme melanome,.

6. Rona M.Mackie, 2008. Texbook of dermatology; Melancocytic naevi and malignant melanoma, chapter 38, 1717-52.

7.  Sandra c. Paeck et al. 2006, Cutaneauos melanoma; Fitzpatrick’s Dermatology in general medecine; seventh edition;. 1134- 57.

J.J Grob et al, 2008. Meslanome cutanes. Therapeutique dermatologique; 2001, 527-23.