Điều trị malassezia gây bệnh lang ben

      Lang ben là bệnh nhiễm nấm nông trên da thường gặp. Căn nguyên do Malassezia spp., một vi nấm men thuộc vi hệ trên da người và động vật máu nóng. Malassezia spp. gây bệnh cơ hội khi số lượng vi nấm đủ lớn, độc lực mạnh và sức đề kháng cơ thể suy giảm với biểu hiện trên lâm sàng rất đa dạng; dát thay đổi màu sắc, loang lổ trên da, hình tròn hoặc bầu dục, phân bố rải rác nhiều khi tập trung thành đám, xuất hiện khu trú hoặc lan rộng toàn thân… Điều trị Lang ben không khó nhưng  bệnh hay tái phát, xu hướng tiến triển mạn tính, gây ảnh hưởng không nhỏ đến tâm lý và chất lượng cuộc sống của người bệnh. Trước đây, các phương pháp bôi được áp dụng rộng rãi với quan niệm: nấm nông gây bệnh trên bề mặt da nên chỉ cần điều trị tại chỗ là đủ. Tuy nhiên, vi nấm Malassezia spp. thuộc vi hệ, do vậy để kiểm soát bệnh do nấm một cách hiệu quả, đề phòng tái phát cần tiến hành điều trị toàn thân bằng thuốc uống. Các thuốc kháng nấm hiện nay hầu hết đều chuyển hóa qua gan thận và tương tác thuốc xảy ra đôi khi rất nguy hiểm nên chỉ định hạn chế trong một số trường hợp cụ thể.

Trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng điều trị bệnh lý nấm nông trên da có nhiều phác đồ khác nhau. Điều đáng lưu ý là khi chúng ta không kiểm soát chặt chẽ việc sử dung kháng sinh chống nấm thì nguy cơ xảy ra tình trạng kháng thuốc rất cao. Hiện nay, nhiều tác giả nhận thấy điều trị phác đồ; thuốc chống nấm dưới dạng gội và xoa tắm tại chỗ kết hợp thuốc uống đường toàn thân liều ngắt quãng mang lại hiệu quả điều trị cao, tỉ lệ tái phát giảm đi đáng kể.
Căn nguyên sinh bệnh:

Lang ben là một trong những bệnh nấm da phổ biến trên thế giới. Tỉ lệ mắc bệnh khác nhau tùy từng khu vực. Bệnh có thể gặp quanh năm ở bất cứ lứa tuổi nào tuy nhiên thường vào mùa xuân hè và tuổi hay gặp nhất là thanh niên trong khoảng từ 20-40 tuổi.

Những yếu tố thuận lợi khác cũng ảnh hưởng tới sự phát sinh bệnh như: cắt bỏ tuyến thượng thận, đái tháo đường, có thai, suy dinh dưỡng, điều trị corticoid toàn thân, dùng thuốc ức chế miễn dịch hay khi ra nhiều mồ hôi.

Chẩn đoán bệnh không khó, chủ yếu dựa vào thương tổn lâm sàng và xét nghiệm soi tươi nấm dương tính. Tuy nhiên, khi người ta đã xác định được căn nguyên gây bệnh thực sự của Lang ben là Malassezia spp. đã chứng được sự thay đổi cơ cấu chủng nấm và sự phân bố khác nhau về đặc điểm dịch tễ học của bệnh ở các nước có nền khí hậu và địa lý khác nhau.Nhìn chung, Malassezia spp. là vi nấm phụ thuộc lipid, thường phát triển ở những vùng da nhiều bã nhờn như lưng, ngực bụng, mặt, ít gặp ở tay chân cũng như các nếp gấp nách bẹn. Trong đó, M. retricta và M. globosa hay gặp các nước nhiệt đới và trên da người khỏe mạnh. Còn M. Sympodiali và M. furfur, là tác nhân thường gặp các nước ôn đới,trong đó M. globosa xuất hiện với tỷ lệ lớn nhất ở da bệnh và cả da lành.

Những năm gần đây, cơ chế gây bệnh của loài được làm sáng tỏ nhờ sự khám phá ra bộ gen Malassezia spp. có những phát hiện mới trong siêu cấu trúc DNA và mối liên quan giữa các loài với nhau nói riêng cũng như giới nấm nói chung.Bên cạnh đó, chứng minh bản chất vi nấm gây bệnh phụ thuộc vào các enzym phân giải lipid; có 8 loại lipase và 3 loại phospholipase à thủy phân axit béo trung tínhà axit béo tự doà phản ứng trung gian tế bàoà kích hoạt con đường gây viêm. Với M. furfur, chủ yếu thông quaenzym MfTam1(Malassezia furfur tryptophan aminotransferase 1), đồng thời bản thân M.furfur có khả năng tự tổng hợp melanin nội tế bào. M.globosa có enzym hoạt động gây bệnh là ezym chuyển hóa lipid: Mg Lip1, Mg Lip2, Mg MDL2 trong đó Mg Lip2 (Malassezia globosa lipase 2) có khả năng chuyển hóa hầu hết lipid có trong  chất bã nhờn (trừ triglyceride). Mặt khác,M. globosa có enzym carbonic anhydrase tác động đến adrenalin, histamin, serotonin,… tác nhân gây ra triệu chứng ngứa ở một số bệnh nhân trên lâm sàng.M.sympodialis, có cơ chế gây bệnh thông qua đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào với IgE và các interleukin, nhờ kháng nguyên có mặt trên vách tế bào 1→6-β-D-glucan.

Mức độ nhạy cảm của Malassezia spp. với thuốc chống nấm
    Malassezia có nhiều loài, mỗi loài có đặc tính sinh lý, sinh hóa và độc lực khác nhau nên khả năng gây bệnh khác nhau. Do đó, biểu hiện lâm sàng và đáp ứng thuôc chống nấm khác nhau tùy chủng.

Đối với Malassezia spp., để đánh giá một cách chính xác nhất hiệu quả tác dụng của các thuốc kháng nấm, nhiều thử nghiệm được tiến hành nhằm so sánh các thuốc chống nấm thường dùng trong điều trị Malassezia spp. cho thấy những thuốc  có nồng độ ức chế tối thiểu và nồng độ ức chế tối đa ( MIC 50 và MIC 90) đều ở mức rất thấp. Thực tế so sánh, ở nồng độ ức chế tối thiểu không có sự khác biệt nhiều giữa 16 loại thuốc chống nấm.  Khi so sánh các thuốc trong nhóm azoleở giá trị MIC 50 và MIC 90 đều thấy fluconazole có  giá trị cao hơn so với các thuốc trong nhóm gồm: itraconazole, ketoconazole và một số thuốc azole mới: voriconazole, ruvuconazol…

Tuy nhiên,  MIC  hay nồng độ ức chế tối thiểu chỉ là giá trị đầu vào. Để đánh giá một thuốc chống nấm, cần đánh giá dược lực học của thuốc hay chính là mối liên quan giữa lượng thuốc trong huyết thanh, mô và dịch cơ thể với tác dụng và độc tính của chính thuốc đó. Nói cách khác, dược lực học của thuốc là sự tổng hợp bao gồm nồng độ và tác dụng chống nấm. Giá trị này của fluconazole cao hơn rất nhiều so với itraconazol. Các nghiên cứu lâm sàng đều cho thấy hiệu quả điều trị vi nấm men này đạt mức 70 – 80% và không có sự khác biệt nhiều so với itraconazole. Hơn nữa, một ưu điểm của fluconazole là chỉ cần sử dụng liều duy nhất đã đạt tác dụng điều trị mong muốn còn nếu dùng liều liên tiếp trong 7 ngày mang lại nhiều nguy cơ tiềm ẩn hơn thuốc nhóm azole khác. Những thuốc kháng nấm mới: Voriconazole và Ravuconazole đều cho thấy hiệu quả điều trị tuyệt đối cao, ít tác dụng phụ. Tuy nhiên các thuốc này chưa có trên thị trường thuốc Việt Nam.

 Lựa chọn thuốc trong điều trị bệnh Lang ben

Điều trị tại chỗ và điều trị toàn thân là 2 phương pháp điều trị cơ bản trong các bệnh lý da liễu nói chung và bệnh Lang ben nói riêng. Mỗi phác đồ lựa chọn điều trị tuy khác nhau nhưng đều nhằm mục đích chữa khỏi bệnh và dự phòng tái phát. Malassezia spp. là một vi nấm nông gây bệnh trên da người, do đó có thể hiểu về mặt lý thuyết chỉ cần dùng thuốc bôi tại chỗ là đủ để đạt hiệu quả loại trừ nấm. Tuy nhiên, trên thực tế nếu chỉ dùng thuốc bôi tại chỗ hiệu quả điều trị khoảng 50-80%, tỉ lệ tái phát sau điều trị tương đối cao. Điều trị bệnh nấm bằng phác đồ toàn thân không phải là một lựa chọn ưu tiên. Thực tế từ các nghiên cứu trên thế giới, điều trị đơn độc bằng đường uống tỉ lệ tái phát có thể gặp nhưng ít hơn so với dùng thuốc bôi đơn thuần.

Gần đây, một xu hướng mới kết hợp điều trị tại chỗ và toàn thân với mục đích đạt hiệu quả kiểm soát vi nấm được thử nghiệm và đưa vào áp dụng. Trong điều trị Malassezia spp. gây bệnh Lang ben, nhóm thuốc azole được sử dụng như một phương pháp điều trị tốt nhất. Các chế phẩm hiện nay được FDA chấp thuận bao gồm ketoconazole dạng bôi tại chỗ, itraconazole và fluconazole dạng uống. So sánh hiệu quả điều trị khi dùng đơn độc ketoconazole dạng bôi tại chỗ với sản phẩm phổ biến dầu gội ketoconazole 2% tắm toàn thân cho hiệu quả điều trị trong khoảng 50-80%; itraconazole và fluconazole đạt khoảng 70-80%. Một điểm đặc biệt được công bố trong các nghiên cứu là ketoconazole tuy hiệu quả đạt được xét nghiệm nấm âm tính sau 4 tuần rất cao, có những báo cáo lên tới 92%, tuy vậy, sau 8 tuần điều trị, tỉ lệ chữa khỏi hoàn toàn bệnh chỉ khoảng 50%. Không giống như vậy, các thuốc đường uống như itraconazole và fluconazole tuy hiệu quả điều trị về mặt xét nghiệm nấm âm tính sau 4 tuần thấp hơn nhưng lại đạt được tỉ lệ chữa khỏi bệnh cao. Trong các thuốc điều trị toàn thân, tùy từng phác đồ cho hiệu quả điều trị khác nhau. Một điểm khác về itraconazole mà rất nhiều nghiên cứu đã báo cáo trong 15 năm qua, tỉ lệ tái phát sau điều trị  có tỉ lệ tương đối cao. Khác biệt hẳn, fluconazole có nhiều phác đồ được áp dụng trong đó dùng liều duy nhất tỏ ra kém hiệu quả, trong khi đó, phác đồ sử dụng fluconazole 300mg mỗi tuần trong 2 tuần liên tiếp cho hiệu quả tốt nhất, đạt mức 80% và chưa có báo cáo nào về tái phát bệnh sau điều trị phác đồ này. Một lý do quan trọng nữa hiên nay tại Việt Nam itraconazole được coi là một phác đồ uống phổ biến cho tất cả các bệnh nhiễm nấm  da bao gồm cả Malassezia spp. Việc sử dụng như vậy vô hình dung có thể gây ra tình trạng kháng thuốc điều trị, sau một thời gian làm giảm hiệu quả điều trị. Đã có những nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ trên như nghiên cứu của tác giả Badri T và cộng sự năm 2016 cho thấy hiệu quả điều trị bệnh lang ben  trên 90% và chưa gặp tình trạng tái phát sau điều trị. Thực tế, năm 2016 chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đối đầu giữa fluconazole đường uống kết hợp ketoconazole 2% đường tại chỗ so với itraconazole đường uống đơn thuần, bước đầu cho thấy hiệu quả điều trị cao hơn (92% so với 80%).

Điều trị Lang ben không khó nhưng bệnh hay tái phát, xu hướng tiến triển mạn tính, gây ảnh hưởng không nhỏ đến tâm lý và chất lượng cuộc sống. Việc dùng thuốc chống nấm tràn lan, thiếu kiểm soát và không theo chỉ định của bác sỹ hoặc bệnh nhân tự ý bỏ thuốc, đổi thuốc khi chưa kết thúc liệu trình dẫn đến tình trạng vi nấm kháng thuốc và điều trị thất bại. Malassezia có nhiều loài, mỗi loài có đặc tính sinh lý, sinh hóa và độc lực khác nhau nên khả năng gây bệnh khác nhau. Do đó, biểu hiện lâm sàng và đáp ứng thuốc chống nấm khác nhau tùy chủng, nên kết hợp thuốc chông nấm tại chỗ (dầu gội và xoa tắm) và thuốc uống toàn thân  liều ngắt quãng cho kết quả điều trị tốt, phòng ngừa tái phát, hạn chế kháng thuốc và kiểm soát bệnh.

Tài liệu tham khảo.

1.    Georgios Gaitanis, et al., The Malassezia Genus in Skin and Systemic Diseases. Clinical Microbiology Reviews, 2012. 25: p. 106-141.

2.   Huan Xu, et al., Biochemical properties and structure analysis of a DAG-like lipase from Malassezia globosa. International Journal of molecular sciences, 2015. 16: p. 4865-4879.

3.   Sirida Youngchim, Joshua D. Nosanchuk, and Soraya Pornsuwan, The Role of L-DOPA on Melanization and Mycelial production in Malassezia furfur. PloS ONE, 2013. 8(6): p. 12.

4.   Daniela Vullo, et al., Carbonic anhydrase activators: Activation of theb-carbonic anhydrase fromMalassezia globosawith amines and amino acids. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016. 26: p. 1381-1385.

5.   Michael D. Kruppa, et al., dentification of (1→6)-β-D-glucan as the major carbohydratecomponent of the Malassezia sympodialiscell wall. Carbohydrat Research, 2010. 344(18): p. 2474-2479.

6.     Christine Selander , et al., TLR2/MyD88-Dependent and -Independent Activation of Mast Cell IgE Responses by the Skin Commensal Yeast Malassezia sympodialis. The Journal of Immunology, 2009. 182(7): p. 4208-4216.

7.    Badri T, et al., Comparative clinical trial: fluconazole alone or associated with topical ketoconazole in the treatment of pityriasis versicolor. Tunis Med, 2016. 94(2): p. 107-111.