Viêm nút quanh động mạch

Viêm nút quanh động mạch – Polyarteritis Nodosa (viết tắt là PAN), hay còn gọi là viêm đa động mạch nút được Kussmaul và Maier mô tả lần đầu năm 1866, là bệnh lý viêm mạch hệ thống, có biểu hiện ở nhiều cơ quan, trong đó da là một trong những cơ quan thường gặp.

Theo phân loại Chapell Hill 2012 PAN thuộc nhóm MVV (Viêm mạch máu trung bình), và được định nghĩa là: “Viêm hoại tử động mạch trung bình và nhỏ,  loại trừ viêm tiểu cầu thận, viêm mao mạch, viêm tĩnh mạch, và không liên quan đến kháng thể kháng bào tương của bạch cầu đa nhân trung tính (ANCA).”
2.   Dịch tễ học:

PAN là bệnh lý hiếm gặp, có thể gặp ở bất kỳ lứa tuổi nào, tuy nhiên lứa tuổi thường gặp nhất là tuổi trung niên (45-65 tuổi).

Tỷ lệ mắc bệnh ở nam > Nữ (nam/ nữ =1,6 – 2).

Tỷ lệ mắc bệnh ở US:  3-4,5 ca / 100.000 người . Ở Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào thống kê về tỷ lệ mắc bệnh.
3.   Bệnh nguyên, bệnh sinh:

Nguyên nhân gây bệnh chưa được biết  rõ. Tuy nhiên các nghiên cứu có chỉ ra sự liên quan với các yếu tố:

– Đột biến gen CECR1.

– Nhiễm virus: HBV (gặp đến 30% các trường hợp), HCV, Varicella-zoster virus, parvovirus B-19…

– Nhiễm trùng: Klebsiella, Pseudomonas, Toxoplasma gondii, lao…

– Thuốc: Minocycline, Levamisole, Thiabendazole, vắc xin viêm gan B,…
Cơ chế bệnh sinh:

Khi xuất hiện kháng nguyên nội sinh hoặc ngoại sinh (ví dụ: Virus HBV) sẽ kích thích cơ thể sản xuất ra kháng thể kết hợp với kháng nguyên tạo ra phức hợp kháng nguyên – kháng thể (KN-KT). Phức hợp KN-KT này lắng đọng ở thành mạch (chủ yếu là ở động mạch trung bình và nhỏ) gây ra các biểu hiện trên lâm sàng. Tùy thuộc vào vị trí lắng đọng của phức hợp này mà trên lâm sàng có thể biểu hiện tình trạng tắc mạch hay phình mạch.

Khi phức hợp KN-KT nếu lắng đọng ở lớp trong của mạch máu, thu hút các cytokine, bạch cầu… đến, tạo điều kiện để hình thành cục máu đông. Từ đó gây ra biểu hiện tắc mạch.

Khi phức hợp KN-KT lắng đọng ở lớp áo giữa hoặc ngoài của thành mạch, tạo nên sự suy yếu của thành mạch. Từ đó gây ra hiện tượng phình mạch.
4.   Lâm sàng:

PAN có biểu hiện lâm sàng đa dạng, tổn thương ở nhiều cơ quan, trong đó các cơ quan thường gặp là: da, thần kinh ngoại biên, thận, khớp,…

Là biểu hiện phổ biến, khoảng 40% bệnh nhân có biểu hiện da đặc trưng:
     – Cục: Hay gặp nhất, chủ yếu gặp ở chi dưới. Tổn thương tương tự như hồng ban nút. Tuy nhiên cục nhỏ hơn.
     – Loét: Loét thường xảy ra trên các cục. Đặc điểm loét giống của livedoid vasculopathy, tuy nhiên khi lành không để lại teo da trắng sứ.
     – Mạng lưới livediod: Có thể là triệu chứng đầu tiên của bệnh. Gặp trên phần lớn các bệnh nhân. Biểu hiện mạng lưới màu tím, thường phân bố quanh thùy mỡ, biểu hiện rõ hơn khi gặp lạnh. Xuất huyết.
     – Nếu tổn thương cấp tính có thể gặp các triệu trứng như mảng viêm lớn, phù nề.

Ngoài ra còn có thể gặp hội chứng Raynaud, thiếu máu đầu chi đặc biệt ở ngón chân gây hoại tử.

Các tổn thương da thường gây đau, và chủ yếu gặp ở chi dưới.

Khi bệnh nhân chỉ có biểu hiện da đơn thuần được gọi là Cutaneous polyarteritis nodosa (cPAN). cPAN được coi là nhẹ khi chỉ có các triệu chứng như mạng lưới livedoid, cục. Ngược lại, khi xuất hiện các triệu trứng khác như loét, mảng viêm lớn, xuất hiện các tổn thương ngoài da được coi là nặng. Những trường hợp này thường kèm theo sự tăng cao của protein phản ứng viêm CRP.

*  Trung ương:
     – Nhồi máu / xuất huyết não.
     – Biểu hiện muộn (2-3 năm sau khi viêm mạch).

*  Ngoại biên: Viêm dây thần kinh ngoại biên không đối xứng
     – Tiêu hóa: Không điển hình: đau bụng, nôn, xuất huyết tiêu hóa, nhồi máu mạc treo, viêm túi mật, thủng ruột, viêm gan, viêm tụy…
     – Thận: giảm chức năng thận, tăng huyết áp…
     – Tổn thương tinh hoàn- buồng trứng: viêm mào tinh hoàn 1 bên.
     – Tim mạch: đau ngực, Nhồi máu cơ tim…

Ngoài ra gặp các biểu hiện khác như: nhìn mờ, biểu hiện nhồi máu/ vỡ phình mạch ở các cơ quan khác.

* Nhồi máu / Vỡ phình mạch ở các cơ quan.
5. Cận lâm sàng
5.1. Giải phẫu bệnh
     – Mẫu bệnh phẩm phải lấy sâu xuống lớp mỡ, tổn thương động mạch nhỏ, vừa ở trung bì sâu và hạ bì (đặc điểm quan trong phân biệt với các bệnh khác).
     – Viêm mạch hoại tử xảy ra ở tất cả các lớp áo của động mạch trung bình và nhỏ, kèm theo sự thoái hóa của fibrinoid.
     – Theo phân loại của Arkin, giải phẫu bệnh biểu hiện qua 4 giai đoạn:
     – Giai đoạn thái hóa: thành động mạch lắng đọng chất fibrin phá hủy lớp áo trong và áo ngoài.
     – Giai đoạn viêm cấp: xâm nhập bạch cầu trung tính và bạch cầu ưa acid quanh và trong thành động mạch.
     – Giai đoạn hạt với xâm nhập tế bào lympho, đại thực bào, lòng mạch bị tắc gây loét.
     – Giai đoạn lành sẹo với xâm nhập fibrin lan tỏa.

Trong đó giai đọn thoái hóa và giai đoạn viêm cấp coi là giai đoạn cấp tính; giai đọạn hạt và lành sẹo là giai đoạn thoái triển, lành tổn thương.

1. Giảm > 4kg không giải thích được nguyên nhân.

2. Livedo reticularis.

3. Đau/ tăng nhạy cảm tinh hoàn.

4. Đau cơ (loại trừ vai, thắt lưng hông), yếu cơ, tăng nhạy cảm cơ chi dưới.

5. Viêm đơn/ đa dây thần kinh.

6. Huyết áp tâm trương > 90mmHg

7. Tăng BUN > 14,3mmol/l hoặc Creatinine > 132 µmol/l

8. Có bằng chứng nhiễm HBV.

9. Có hình ảnh chụp động mạch đặc trưng.

10. Sinh thiết : thâm nhiễm nhiều BCĐN ở mạch máu nhỏ và trung bình.

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 3 tiêu chuẩn.
     – Tiêu chuẩn của EULAR/PRINTO/PRES (2008): độ nhạy 89,6%, độ đặc hiệu 99,6%.

*   Tiêu chuẩn chính:

1. GPB: Viêm hoại tử động mạch trung bình và nhỏ.

2. Bất thường trên hình ảnh chụp mạch.

*   Tiêu chuẩn phụ:

1. Tổn thương da đặc trưng.

2. Đau mỏi cơ.

3. Tăng huyết áp (HATTr >95mmHg)

4. Bệnh thần kinh ngoại biên.

5. Tổn thương thận.

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính và 1 tiêu chuẩn phụ.
7.  Chẩn đoán phân biệt:
     – Bệnh lý viêm mạch do nhiễm trùng: OSLER, HIV…
     – Rối loạn: xơ vữa động mạch, huyết khối, bệnh Degos …
     – Viêm mạch hệ thống khác: u hạt Wegener, Microscopic polyangiitis; HC Churg Strauss, viêm mạch do thuốc, bệnh mô liên kết…
8.   Điều trị

Điều trị PAN phụ thuộc vào nhóm PAN tự phát hay PAN liên quan đến HBV.
8.1. PAN tự phát

Tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh có những phác đồ điều trị khác nhau.
8.1.1. Thể nhẹ
     – Biểu hiện tổn thương da, đau khớp, thiếu máu nhẹ và không kèm theo các biểu hiện tổn thương thận, thần kinh hay tiêu hóa.
     – Chống viêm giảm đau NSAID, chăm sóc tại chỗ, sử dụng thuốc bôi có chứa kháng sinh phòng bội nhiễm và Corticosteroid (CS).
     – Corticoid toàn thân:

*  Khởi đầu sử dụng CS đơn độc với liều prednisone 1mg/kg/ ngày (tối đa 60-80mg/ ngày). Sau đó duy trì trong 4 tuần, khi đạt được sự thuyên giảm trên lâm sàng thì hạ liều từ từ (5-10mg/ tuần) cho đến liều 20mg/ ngày thì tiếp tục giảm chậm (1mg/tuần). Thường giảm từ từ trong 9 tháng, nhiều trường hợp có thể giảm chậm hơn hoặc phải tiếp tục điều trị duy trì để kiểm soát được bệnh.

*  Khi sử dụng CS đơn thuần không đáp ứng, có thể sử dụng phối hợp Methotrexate hoặc Azathioprime.
8.1.2. Thể trung bình và nặng
     – Biểu hiện nhiều tổn thương cơ quan nội tạng như: tổn thương thận, nhồi máu mạc treo, viêm đa/ đơn dây thần kinh ngoại biên…
     – Nên phối hợp CS và Cyclophosphamide (CYC) đường uống ngay từ đầu:

+ Cyclophosphamide: 1,5-2mg/kg/ ngày. Chú ý theo dõi sát công thức máu (đặc biệt bạch cầu) trước và trong thời gian sử dụng CYC (ngừng điều trị nếu bạch cầu <3,5 G/l; bạch cầu trung tính < 1,5 G/l).

+ Prednisone : 1mg/kg/ ngày. Giảm liều từ từ.
8.1.3. Đe dọa tính mạng
     – Methyprednisolone đường tĩnh mạch, 15mg/kg/ ngày trong 3 ngày, sau đó sử dụng liều CS như trên.
     – Với bệnh nhân không dụng nạp được CYC đường uống hoặc có nguy cơ cao của ung thư bàng quang, hoặc bệnh tiến triển nhanh có thể sử dụng CYC truyền tĩnh mạch. Liều khuyến cáo là 600-750mg/m² da/ tháng trong 12 tháng. Với những bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối hay gần cuối nên giảm liều CYC (không quá 500mg/m² da/ tháng.
     – CYC được khuyến cáo không nên dùng quá 12 tháng.
     – Việc sử dụng CYC làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong của bệnh nhân. Nếu bệnh nhân xuất hiện biến chứng của CYC cần cân nhắc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác như Methotrexate, Azathioprime…
8.2. PAN liên quan đến HBV:
     – 30% bệnh nhân PAN có liên quan đến nhiễm virus HBV, tuy nhiên mức độ hoạt động của PAN không liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh viêm gan B.
     – Liệu pháp kháng virus đóng vai trò quan trọng.
     – Trường hợp PAN nặng, viêm gan B không hoạt động/ hoạt động mức độ nhẹ, có thể cân nhắc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch hoặc trao đổi huyết tương.

Việc chần đoán và điều trị sớm PAN làm cải thiện được đáng kể tỷ lệ sống sót và tỷ lệ tái phát của bệnh. Nếu không được điều trị thì tỷ lệ sống trên 5 năm là 13%, gần ½ bệnh nhân tử vong trong vòng 3 tháng sau khi khởi phát bệnh. Việc sử dụng CS làm tăng tỷ lệ sống trên 5 năm lên đến 50-60%, sử dụng CS kết hợp ức chế miễn dịch khác (CYC) làm tăng tỷ lệ sống trên 5 năm trên 80%.
9.   Tiến triển và tiên lượng:
     – Bệnh nhân không được điều trị có tiên lượng xấu.
     – Tổn thương thận, mạc treo, mạch vành và não là những nguyên nhân chủ yếu gây tử vong.
     – Để tiên lượng bệnh, người ta sử dụng thang điểm của Guillevin(1996) với 5 yếu tố tiên lượng xấu (FFS):

1. Creatinin  > 1,58mg/dl

2. Protein niệu >1g/ ngày

3. Biểu hiện đường tiêu hóa: Chảy máu, viêm tụy, thủng ruột, nhồi máu mạc treo.

4. Bệnh cơ tim.

5. Biểu hiện của tổn thương thần kinh trung ương.

Mỗi yếu tố tương ứng với 1 điểm. Với những bệnh nhân được điều trị có FFS 0 điểm thì tỷ lệ sống trên 5 năm là 88,1%; FFS 1 điểm: 74,1% và FFS ≥ 2 điểm: 54,1%.
Tài liệu tham khảo:

1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA et al (2012). Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of  Vasculitides. Arthritis Rheum. 65: 1–11.

2. Gene G Hunder, John H Stone (2013).Treatment and prognosis of polyarteritis nodosa. Uptodate.

3. Peter A Merkel, Gene G Hunder, Paul L Romain (2013). Clinical manifestations and diagnosis of polyarteritis nodosa. Uptodate.

4. Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, Cohen P, Jarrousse B, Lortholary O, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) 1996;75(1):17-28.

5. Seza Ozen, Angela Pistorio,Silvia M lusan, et al (2010). EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch–Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis:         Ankara 2008. Part II: Final classifi cation criteria. Ann Rheum Dis 2010;69:798–806. doi:10.1136/ard.2009.116657

6. Robert W. Lightfoot, Beat A. Michel, et al (1990). The American college of rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis and Rheumatism, Vol. 33, No. 8 (August 1990).