Hội chứng Sérazy

U lympho ở da là bệnh lý tế bào lympho ác tính xuất hiện ở da mà tại thời điểm chẩn đoán không có bằng chứng nào của sự hiện diện khối u ở cơ quan khác. Gần đây, nhờ các tiến bộ kĩ thuật sinh học phân tử trong xác định dấu ấn miễn dịch và gen giúp nhận dạng các dòng tế bào, u lympho ở da được chẩn đoán nhiều hơn và được phân loại rõ ràng hơn, tuy nhiên vẫn còn nhiều khó khăn bởi biểu hiện bệnh đa dạng, chồng lấp. Bài viết này đề cập tới một trong những thể bệnh u lympho ở da phổ biến nhất – Hội chứng Sérazy, khái quát về biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị bệnh.

1.Tổng quan hội chứng Sérazy:

Năm 1975, Edelson đề xuất bệnh lý u lympho ở da bao gồm Mycosis Fungoides (MF), hội chứng Sérazy (SS) và các khối u liên quan. Hiện nay, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Tổ chức Nghiên cứu, Phân loại và Điều trị Ung thư Châu Âu (EORTC) đã đạt được sự đồng thuận phân loại cho u lympho ở da, trong đó chia u lympho ở da thành 2 nhóm chính: nhóm tiến triển chậm, ít triệu chứng và nhóm tiến triển nhanh, rầm rộ. Hội chứng Sérazy đứng đầu trong nhóm tiến triển nhanh và rầm rộ, là một biến thể của MF (thể thường gặp nhất của u lympho ở da), có biểu hiện đỏ da toàn thân, cùng với sự lưu hành của tế bào lympho T ác tính (tế bào Sézary), có hoặc không liên quan đến hạch bạch huyết và/hoặc cơ quan nội tạng.

2.Dịch tễ, bệnh học:

Hội chứng Sérazy là bệnh hiếm gặp và thường được nhóm cùng với MF giai đoạn tiến triển, vì thế điều tra dịch tễ trở nên khó khăn. Tại Mỹ, tỉ lệ SS là 0.1-0.3/1000 người, chiếm 2.5% tổng số u lympho ở da. Bệnh hay gặp ở người lớn tuổi, với tỉ lệ nam/nữ là 2/1. Chủng tộc Mỹ Phi là một trong những yếu tố nguy cơ, ngoài ra các yếu tố nguy cơ khác chưa được khẳng định do số lượng bệnh nhân nghiên cứu còn quá ít.

Nguyên nhân của phần lớn ca bệnh đều chưa rõ ràng. Một số ít được cho là liên quan đến virus human T-lymphotropic type 1 và 2 (HTLV-I/II), lưu hành đặc hữu ở miền nam Nhật Bản, các đảo Caribe và một phần của Trung Đông. Nhiều nghiên cứu hiện nay đã tìm ra dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tế bào lympho T lưu hành trong SS: dấu ấn CD3, CD4, CD45RO và CCR4,12 – dấu hiệu của tế bào T nhớ trưởng thành di chuyển ra da; CCR7, L-selectin và CD2 – dấu hiệu của tế bào T nhớ trung tâm. Tế bào T lưu hành cũng sản xuất interleukin 4 (IL-4) và IL-10, giống với lympho T hỗ trợ type 2 (Th2); và cũng mang dấu ấn CD25 và Fox-P3, giống với lympho T ức chế. Như vậy, với đặc điểm giống tế bào lympho Th2 và lympho T ức chế, bệnh có biểu hiện suy giảm tế bào diệt tự nhiên và tế bào T CD8+, suy giảm chức năng và biệt hóa tế bào đuôi gai, dẫn đến suy giảm đáp ứng miễn dịch với tế bào nhiễm virus và tế bào u. Ngoài ra, tế bào T ác tính còn có thiếu sót trong biểu hiện liên kết với CD40, cũng làm giảm chức năng tế bào tua gai. Những tác động ức chế miễn dịch này là gợi ý trong điều trị hội chứng Sérazy. Gần đây, các nhà khoa học cũng tìm thấy nhiều bất thường về gen trong quần thể tế bào lympho lưu hành trong SS và u lympho ở da nói chung, bao gồm đột biến và/hoặc biến đổi nhiễm sắc thể chứa gen giữ vai trò ức chế phát triển khối u, di truyền ngoài gen, truyền tín hiệu, biệt hóa tế bào T, tồn tại và phân chia tế bảo T, cũng như di chuyển tế bào T ra da. Những biến đổi gen này có thể giúp định hướng phát triển các phương pháp điều trị trúng đích sau này.

3.Triệu chứng lâm sàng:

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Sézary thường là đỏ da toàn thân (đỏ da trên 80% diện tích cơ thể), kèm bong vảy, có hoặc không thâm nhiễm, với triệu chứng cơ năng nổi bật là ngứa nhiều. Tổn thương da khác có thể gặp là dày sừng lòng bàn tay, bàn chân, móng giòn, dễ gãy, loạn dưỡng, lộn mi (thường gặp ở giai đoạn muộn). Một số nghiên cứu gần đây đã ghi nhận các trường hợp SS không có triệu chứng đỏ da toàn thân mà có tổn thương da đa dạng: mảng, dát giống tổn thương trong MF, tổn thương viêm da không đặc hiệu  hoặc giống viêm da cơ địa, hay có trường hợp triệu chứng da không hề nổi bật. Sinh thiết vùng da này có hình ảnh mạch ngoại vi thâm nhiễm nhiều tế bào lympho bất thường, cùng với hiện tượng thoát bào từng ổ. Do cào gãi và tình trạng ức chế miễn dịch, bệnh nhân SS tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, nhất là tụ cầu vàng và tăng nặng tình trạng nhiễm virus, nấm.

Hạch to (kích thước ≥1.5 cm) là biểu hiện thường gặp. Tổn thương nội tạng trong SS còn chưa rõ ràng. Tỉ lệ có tổn thương tủy xương chưa được xác định bởi xét nghiệm tủy xương không được làm thường quy trừ khi có bất thường huyết học không giải thích được.

Hình 1 – Bệnh nhân nữ, chẩn đoán hội chứng Serazy với biểu hiện đỏ da toàn thân kèm bong vảy lan tỏa (nguồn: Bolognia, 2012).

3.Xét nghiệm cận lâm sàng:

Tất cả các bệnh nhân có đỏ da toàn thân nên được nghĩ đến chẩn đoán hội chứng Sérazy, dù đã/đang có tình trạng da khác có thể gây đỏ da toàn thân. Bệnh nhân nên được làm sinh thiết da để xác định hình thái, dấu ấn miễn dịch và sự tổ hợp lại gen quy định receptor tế bào T (TCR) bằng PCR của tế bào xâm nhập. Nếu trên sinh thiết chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đoán, cần làm thêm xét nghiệm máu ngoại vi gồm: đo tế bào học dòng chảy, tìm tế bào Sérazy (Sézary cell prep) và xác định dòng tế bào miễn dịch hoặc sinh thiết hạch để chẩn đoán xác định bệnh. Do xâm nhập tế bào trong SS ít hơn giai đoạn mảng trong MF, cần chú ý tránh các can thiệp có thể gây ảnh hưởng đến xâm nhập tế bào trước khi sinh thiết da bao gồm corticoid bôi hoặc toàn thân (dừng thuốc bôi ít nhất 14 ngày trước sinh thiết) và thuốc ức chế miễn dịch khác.

Hình ảnh mô bệnh học của SS có thâm nhiễm dạng lympho quanh mạch máu, với các tế bào lympho bất thường (tế bào lớn, tăng sắc tố hoặc nhiều múi). Đối với SS nguyên phát (không qua giai đoạn MF), hình ảnh mô bệnh học không có hiện tượng hướng thượng bì và vi áp xe của Pautrier, có dấu hiệu tập trung các tế bào không điển hình có nhân dạng não (nhân có nhiều rãnh, khía) quanh mạch máu. Đối với SS phát triển từ MF, hình ảnh mô bệnh học có hiện tượng hướng thượng bì và vi áp xe của Pautrier. Thông thường, mảnh sinh thiết da được quan sát đánh giá hình ảnh mô bệnh học, tuy nhiên nếu có thể xác định dấu ấn miễn dịch và sự sắp xếp lại gen TCR dương tính có thể giúp khẳng định chẩn đoán.

Hình 2 – Hình ảnh mô bệnh học có hiện tượng hướng thượng bì và vi áp xe của Pautrier (nguồn ảnh: Dermatopathology, 2010)

Trong hội chứng Sérazy, tổng phân tích máu ngoại vi thường bình thường, có thể  tăng bạch cầu lympho, tăng bạch cầu mono và/hoặc bạch cầu ưa acid. Trên huyết đồ, quan sát tốt nhất tế bào Sérazy trên mẫu máu ngoại vi chuẩn bị theo phương pháp Buffy coat. Tế bào Sérazy có kích thước lớn hơn tế bào lympho bình thường đang trong trạng thái nghỉ, khoảng bằng tế bào đơn nhân bình thường, có tỉ lệ nhân/bào tương lớn và nhân nhiều rãnh, khía. Chú ý rằng nhân dạng khía không đặc hiệu cho tế bào T ác tính, một số lượng nhỏ tế bào dạng Sézary trong máu ngoại vi có thể thấy ở người khỏe mạnh hoặc người có bệnh lý ác tính khác; số lượng tế bào Sézary cũng mang tính chủ quan và phụ thuộc vào bác sỹ đọc tiêu bản.

Hình 4 – Tế bào Sézary quan sát trên kính hiển vi (nguồn: Internet).

Đo tế bào dòng chảy là phương pháp ưu tiên để theo dõi bệnh nhân đang điều trị với ưu điểm khách quan, có thể định lượng được (giá trị tuyệt đối hoặc tỷ lệ phần trăm). Ở bệnh nhân SS, tế bào T CD4+ thường mất dấu ấn CD7 và CD26. Số lượng tuyệt đối tế bào CD4+CD7- và/hoặc CD4+CD26- thường được quan tâm trong đánh giá bất thường huyết học của SS. Trong khi đó có thể sử dụng số lượng tuyệt đối hoặc tỉ lệ phần trăm mỗi loại tế bào này để đánh giá giai đoạn bệnh và đáp ứng với điều trị trên thực hành lâm sàng. Ngoài ra, một số chỉ số khác có ý nghĩa bao gồm: Beta-2-microglobulin, LDH dùng để theo dõi và tiên lượng; định lượng yếu tố tăng trưởng lympho T (IL-2) do tế bào T hoạt  hóa sản xuất, receptor IL2 hòa tan (SIL2-R) tăng ở bệnh nhân SS.

4.Chẩn đoán xác định:

Chẩn đoán hội chứng Sérazy dựa vào triệu chứng lâm sàng, hình ảnh mô bệnh học và xét nghiệm máu ngoại vi với các tiêu chuẩn sau đây:

• Đỏ da toàn thân: đỏ da trên 80% diện tích cơ thể.
• Tế bào lympho bất thường trong máu, xác định nếu có các tiêu chuẩn sau:
• Tăng tế bào CD4+ với số lượng tuyệt đối tế bào CD4+CD26- hoặc CD4+CD7- lớn hơn 1000 tế bào/μl.
• Tăng tỉ lệ tế bào CD4+CD7- ≥ 40% hoặc CD4+CD26- ≥ 30%
• Số lượng tế bào Sézary ≥ 1000 tế bào/μl.

Chẩn đoán phân biệt đặt ra với hội chứng Sérazy gồm 2 nhóm: bệnh lý gây đỏ da toàn thân và các bệnh ung thư máu (leukemias) khác SS có tổn thương da (Bảng 1).  Để phân biệt, cần khai thác kĩ tiền sử bệnh lý, dùng thuốc, tiến triển tổn thương da, phối hợp với xét nghiệm: sinh thiết da, huyết học, miễn dịch…

Bảng 1 – Chẩn đoán phân biệt với hội chứng Sérazy

5.Điều trị:

Điều trị hội chứng Sérazy còn khó khăn do đây là bệnh lý hiếm gặp, trên thế giới chưa có nhiều thử nghiệm lâm sàng nhiều giá trị, chẩn đoán bằng mô bệnh học cũng không rõ ràng và hay được chẩn đoán cùng với MF thể đỏ da toàn thân. Hiện nay, việc điều trị bệnh vẫn còn chưa được thống nhất hoàn toàn. Nguyên tắc điều trị là duy trì tình trạng miễn dịch của bệnh nhân, không nên dùng thuốc ức chế miễn dịch do đã có tình trạng suy giảm miễn dịch tế bào làm cho cơ thể đáp ứng kém với nhiễm virus và tế bào ung thư. Bệnh có đáp ứng tốt với phương pháp đa hóa trị liệu, tuy nhiên cần lưu ý không nên dùng kéo dài do có nhiều độc tính. Ngoài ra, cần phối hợp với điều trị và phòng tránh nhiễm khuẩn – nguyên nhân gây tử vong phổ biến cho bệnh nhân SS.

Điều trị cơ bản hội chứng SS bao gồm liệu pháp quang hóa ngoài cơ thể (extracorporeal photopheresis – ECP), thuốc điều hòa đáp ứng sinh học (biological response modifier – BRM), thuốc điều trị trúng đích và các hóa chất khác; đồng thời có thể cần kết hợp với điều trị bổ trợ trực tiếp tổn thương da (skin-directed therapy – SDT), triệu chứng cơ năng và phòng nhiễm khuẩn. Cụ thể, các thuốc và phân loại điều trị SS theo tổn thương tạng được trình bày trong bảng 2 và bảng 3 sau đây:

Bảng 2 – Thuốc điều trị hội chứng Sézary

Theo dõi điều trị bệnh cần đánh giá hàng tháng tổn thương da, hạch bạch huyết, gan, lách, công thức máu, LDH và các chỉ số sinh hóa cơ bản. Thời gian đáp ứng điều trị thay đổi ở từng bệnh nhân, nhìn chung điều trị cần kéo dài để tránh tái phát bệnh.

Tổng kết: Hội chứng Sérazy là một thể hiếm gặp, tiên lượng xấu của bệnh lý u lympho tế bào T ở da. Bệnh có đặc điểm lâm sàng điển hình là đỏ da toàn thân và có tế bào T ác tính lưu hành trong máu. Chẩn đoán xác định cần kết hợp hình thái lâm sàng, hình ảnh mô bệnh học và xét nghiệm máu ngoại vi. Điều trị hiện nay còn khó khăn, chủ yếu là đa hóa trị liệu với hướng điều trị chính là duy trì khả năng miễn dịch cho bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo:

1. Spicknall KE. Sézary syndrome—clinical and histopathologic features, differential diagnosis, and treatment. Semin Cutan Med Surg. 2018;37(1):18-23. doi:10.12788/j.sder.2018.005
2. Rook AH, Olsen EA. Clinical presentation, pathologic features, and diagnosis of Sézary syndrome. In: Uptodate. Accessed December 20, 2020.
3. Kim EJ, Rook AH. Treatment of Sézary syndrome. In: Uptodate. Accessed December 20, 2020.
4. Edelson R, Berger C, Gasparro F, et al. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results. N Engl J Med 1987; 316:297.
5. Zic JA. Photopheresis in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma: current status. Curr Opin Oncol 2012; 24 Suppl 1:S1.
6. Nagler AR, Samimi S, Schaffer A, et al. Peripheral blood findings in erythrodermic patients: importance for the differential diagnosis of Sézary syndrome. J Am Acad Dermatol 2012; 66:503.
7. Bernengo MG, Novelli M, Quaglino P, et al. The relevance of the CD4+ CD26- subset in the identification of circulating Sézary cells. Br J Dermatol 2001; 144:125.
8. Vonderheid EC, Pena J, Nowell P. Sézary cell counts in erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: implications for prognosis and staging. Leuk Lymphoma 2006; 47:1841.
9. Boonk SE, Zoutman WH, Marie-Cardine A, et al. Evaluation of Immunophenotypic and Molecular Biomarkers for Sézary Syndrome Using Standard Operating Procedures: A Multicenter Study of 59 Patients. J Invest Dermatol 2016; 136:1364.
10. Papa G, Tura S, Mandelli F, et al. Is interferon alpha in cutaneous T-cell lymphoma a treatment of choice? Br J Haematol 1991; 79 Suppl 1:48.
11. Talpur R, Ward S, Apisarnthanarax N, et al. Optimizing bexarotene therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002; 47:672.
12. Hirayama Y, Nagai T, Ohta H, et al. [Sézary syndrome showing a stable clinical course for more than four years after oral administration of etoposide and methotrexate]. Rinsho Ketsueki 2000; 41:750.
13. Kim YH, Demierre MF, Kim EJ, et al. Clinically meaningful reduction in pruritus in patients with cutaneous T-cell lymphoma treated with romidepsin. Leuk Lymphoma 2013; 54:284.

Bài viết: BSNT Đinh Thị Hoa

Đăng bài: Phòng CNTX