CON ĐƯỜNG HEDGEHOG VÀ VAI TRÒ TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO ĐÁY

1. CON ĐƯỜNG HEDGEHOG

Da chứa các dòng tế bào gốc khác nhau để biệt hoá thành nang lông, tuyến bã nhờn, thần kinh cảm giác. Con đường Hedgehog đóng vai trò chính trong phát triển phôi thai bình thường, biệt hoá cơ quan. Bình thường, con đường này không hoạt động ở người trưởng thành nhưng có thể được kích hoạt trong quá trình lành thương.

Gần đây, có nhiều bằng chứng ủng hộ Ung thư biểu mô tế bào đáy (Basal cell carcimona – BCC) phát triển từ tế bào keratinocyte của biểu bì quanh nang lông hoặc nang lông. Sự hoạt động bất thường của con đường Hedgehog đóng vai trò chính trong 95% BCC.

Con đường Hedgehog bắt nguồn từ tên của một phân tử ngoại bào tên là Hedgehog, tạo thành bởi 3 chuỗi Sonic Hedgehog, Indian Hedgehog và Desert Hedgehog.

PTCH1 (protein patched homolog 1 –  một protein xuyên màng)  là receptor của Hedgehog. Bình thường, khi không có mặt Hedgehog, PTCH1 sẽ ức chế SMO. Khi Hedgehog gắn với PTCH1, sẽ giải phóng sự ức chế SMO bởi PTCH1.

Khi SMO thoát ức chế, SMO sẽ gửi tín hiệu thông qua một loạt protein trung gian như SUFU, GLI1,2,3. Những enzym này đóng vai trò trong quá trình phiên mã, kích hoạt tạo ra các tế bào ác tính, hình thành các tổn thương BCC.

Trong hội chứng Gorlin, gen PTCH1 bị đột biến với đặc trưng là hàng chục, hàng trăm, thậm chí hàng nghìn tổn thương BCC, thường khởi phát từ trẻ em, thanh thiếu niên.

2. CÁC CHẤT ỨC CHẾ CON ĐƯỜNG HEDGEHOG

2.1 Vismodegib và sonidegib

Vismodegib và sonidegib là chất đường uống, ức chế con đường Hedgehog, dựa trên việc ức chế trực tiếp SMO, trung gian chính trong con đường này.

Vismodegib đã được FDA chấp thuận vào năm 2012 trong điều trị ung thư biểu mô tế bào đáy tại chỗ khó điều trị và di căn.

Nghiên cứu STEVIE, điều trị vismodegib  trên 1215 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào đáy, theo dõi trong 18 tháng cho thấy tỉ lệ đáp ứng là 68.5% đối với ung thư tại chỗ khó điều trị và 37.9% đối với ung thư di căn. Tỉ lệ sống không bệnh trung bình là 22 tháng. Tác dụng phụ thường gặp là rụng tóc, giảm cân, giảm ngon miệng, rối loạn vị giác, suy nhược, yếu cơ.

Vismodegib có vai trò quan trọng trong hội chứng Gorlin. Tuy nhiên, hội chứng này thường khởi phát ở tuổi 20-30, nên cần lưu ý đến khả năng gây quái thai của thuốc.

Sonidegib là thuốc đang được thử nghiệm pha 2 trên 193 bệnh nhân. Tỉ lệ đáp ứng giữa 2 nhóm BCC tại chỗ với liều sonidegib 200mg/ngày và 800mg/ngày tương ứng là 56 và 45%. Thuốc có tỉ lệ đáp ứng thấp ở nhóm BCC di căn (8% và 17% tương ứng với liều 200mg và liều 800mg).

Hình: Cơ chế tác dụng của các chất ức chế con đường Hedgehog

2.2 Itraconazole

Cũng ức chế con đường Hedgehog thông qua SMO nhưng itraconazole tác động ở thụ thể khác so với vismodegib. Hiệu quả ức chế phụ thuộc vào liều nhưng không phụ thuộc vào tác dụng kháng nấm.

Itraconazole đường uống đã có nhiều bằng chứng làm giảm BCC ở chuột và thử nghiệm lâm sàng pha 2. Nghiên cứu trên 19 bệnh nhân, có số tổn thương BCC trung bình là 4.8, điều trị bằng itraconazole uống 200mg 2 lần/ngày trong 4 tuần và 4 bệnh nhân uống 100mg 2 lần/ngày. Nghiên cứu cho kết quả itraconazole làm giảm hoạt động con đường Hedgehog đến 65% và giảm kích thước khối u 24%.

Tuy nhiên, itraconazole uống kéo dài có tác dụng phụ nhiều lên chức năng gan và suy tim sung huyết. Gần đây, người ta bắt đầu nghiên cứu itraconazole 0.7% dạng gel bôi tại chỗ, với nồng độ hấp thu cao nhất. Thí nghiệm trên chuột cho thấy hiệu quả giảm BCC mà không kích ứng và nồng độ hấp thu trong huyết tương bằng 1/100 lần đường uống. Itraconazole bôi đã bắt đầu thử nghiệm lâm sàng pha 2 trên 9 bệnh nhân BCC với 114 tổn thương trong vòng 12 tuần. Tuy nhiên, kết quả ban đầu cho thấy itraconazole gel 0.7% không làm giảm được nồng độ GLI1 và kích thước khối u. Tuy nhiên, nghiên cứu về itraconazole đường bôi vẫn đang được tiếp tục với các nồng độ khác.

2.3 Imiquimod

Là một imidazoquinoline tại chỗ, imiquimod có tác dụng kháng u thông qua hoạt động đối kháng receptor like-toll, tổng hợp và giải phóng số lượng lượng cytokines. Ngoài ra, imiquimod còn có tác dụng ức chế con đường Hedgehog thông qua hoạt động của receptor adenosine (ADORA/PKA). Imiquimod đã được FDA chấp thuận để điều trị BCC thể nông ở thân mình và tay chân. Imiquimod còn được chỉ định off-label trong điều trị BCC thể loét với hiệu quả lành thương cao và tạo sẹo tối thiểu. Tác dụng phụ thường gặp là cảm giác nóng rát, đỏ, kích ứng.

3. KẾT LUẬN:

Phẫu thuật là lựa chọn ưu tiên trong ung thư biểu mô tế bào đáy. Tuy nhiên, trong những trường hợp BCC khó điều trị hay hội chứng Gorlin, các chất ức chế con đường Hedgehog hứa hẹn nhiều kết quả.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Xinyi Yang (2017). Triple Hedgehog Pathway Inhibition for Basal Cell Carcinoma, J Clin Aesthet Dermatol. 2017 Apr; 10(4): 47–49.
2. Ervin H. Epstein (2008). Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog, Nature Reviews Cancer Volume 8.
3. Grace K. Sohn, MD (2019). Topical Itraconazole for the Treatment of Basal Cell Carcinoma in Patients With Basal Cell Nevus Syndrome or High-Frequency Basal Cell Carcinomas: A Phase 2, Open-Label, Placebo-Controlled Trial, JAMA Dermatology.
4. Kim DJ, (2014). Open-label, exploratory phase II trial of oral itraconazole for the treatment of basal cell carcinoma. J Clin Oncol.2014 Mar 10;32(8):745-51.
5. Basset-Séguin N (2017). Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: Primary analysis of STEVIE, an international, open-label trial. Eur J Cancer. 2017;86:334
6. Rodon J (2014), A phase I, multicenter, open-label, first-in-human, dose-escalation study of the oral smoothened inhibitor Sonidegib (LDE225) in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2014;20(7):1900

Bài viết: BSNT Hồ Phương Thùy

Đăng bài: Phòng CTXH