Các thuốc điều biến miễn dịch bôi tại chỗ

     Thuốc điều biến miễn dịch tại chỗ là các chất có tác dụng điều chỉnh đáp ứng miễn dịch cục bộ của da. Hiện nay, đây là thuốc được lựa chọn trong điều trị các bệnh lý liên quan đến hệ miễn dịch như viêm da cơ địa và viêm da tiếp xúc dị ứng, rụng tóc từng vùng, bệnh vẩy nến, bạch biến, rối loạn mô liên kết như xơ cứng bì khư trú morphea và lupus ban đỏ, rối loạn quá trình sừng hóa, nhiều bệnh da lành tính và  các khối u ác tính , vì tính hiệu quả của chúng, dễ dàng ứng dụng và an toàn hơn so với dùng đường toàn thân. Chúng có thể được sử dụng trong một thời gian dài mà không theo dõi quá sát.

     Da là một cơ quan miễn dịch lớn. Nó bao gồm các tế bào sừng keratinocytes đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch bằng cách sản xuất một loạt các cytokines. Nó cũng chứa các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào Langerhans) mà liên kết với các tế bào miễn dịch T trong lớp hạ bì và cung cấp một môi trường tối ưu cho sự cảm ứng của phản ứng miễn dịch. Một số rối loạn da xảy ra như là hậu quả của sự mất cân bằng trong con đường miễn dịch.

     Thuốc điều hoà miễn dịch tại chỗ là các phân tử làm thay đổi đáp ứng miễn dịch ở tại chỗ khi được bôi lên da. Chúng có thể kích thích (immunostimulation) hoặc ức chế (immunosupression) phản ứng miễn dịch. Chúng được phân loại thành các chất điều hòa miễn dịch steroid và không steroid. Thuốc corticosteroid tại chỗ là một bộ miễn dịch cơ học cổ điển,  nó là một chủ đề rộng. Tuy nhiên, trong bài này, chúng ta sẽ tập trung vào các tác nhân điều hòa miễn dịch không steroid.
1. Phân loại

     * Nhóm Macrolactums

     – Tacrolimus

     – Pimecrolimus

     – Sirolimus

     – ABT-281

     * Các tác nhân gây viêm da tiếp xúc tại chỗ

     – Diphencyprone hoặc Diphenylcyclopropenone (DPC)

     – Squaric acid dibutyl este (SADBE)

     * Các chất kích thích miễn dịch (Immunostimulators)

     – Imiquimod

     * Các thuốc tái biểu mô khác

     – Calcipotriene

     – Anthralin

     – Kẽm

     – Interferon bôi

     – Interferon tiêm nội tổn thương
2. Thuốc kích thích miễn dịch tại chỗ
2.1. Kem imiquimod

     Đây là một chất tổng hợp, có tác dụng trên cả hệ miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch mắc phải, đặc biệt là qua con đường miễn dịch qua trung gian tế bào.
2.1.1.  Cấu trúc

     Kem imiquimod  có tên hóa học là 1 – [2-methylpropyl]-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amin,  là một amin imidazoquinoline. Kem imiquimod 5 % là một tác nhân kích thích miễn dịch tại chỗ. Kem imiquimod lần đầu tiên được FDA chấp nhận là vào 27 tháng 2 năm 1997, theo tiêu chuẩn số 020.723

2.1.2.  Cơ chế tác động của kem imiquimod

     Cơ chế tác động của kem imiquimod chủ yếu liên quan đến các gắn kết và kích thích các Toll-like Receptor (TLR), được đặt trên bề mặt hoặc trong các tế bào trình diện kháng nguyên, để nhận biết và bảo vệ chống lại tác nhân gây bệnh xâm nhập. Kem imiquimod liên kết với TLR-7, 8 (nằm trong thụ thể Endosome) gây ra quá trình tổng hợp và vận hành một số cytokine viêm nội sinh từ các tế bào Langerhans ở da, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và tế bào đuôi gai, dẫn đến tương tác với phần tế bào chất của các thụ thể với cấu trúc MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 – myeloid differentiation primary response protein 88). Con đường tín hiệu thông qua TLR có tính tương đồng cao với con đường của họ interleukin 1 (IL-1) receptor. Cả TLR và IL-1 receptor đều tương tác với MyD88 trong các domain của chúng. Sự liên kết của MyD88 với IL-1 thụ thể liên quan đến kinase (Irak), với chuỗi từ 1-4 do đó diễn ra sự phosphoryl hóa, sự hoạt hóa này kích hoạt thụ thể TNF-kích hoạt 6, dẫn đến sự kích thích của tín hiệu NF-kB gây ra tổng hợp và vận hành một số cytokine viêm nội sinh. Chúng bao gồm interferon-α (IFN-α), khối u yếu tố hoại tử α (TNF-α) và interleukin (IL) 1, 6, 8, 10 và 12, lần lượt kích hoạt và duy trì đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào chủ yếu qua trung gian CD4 + và tế bào lympho T CD8.

     Đặc biệt, kem imiquimod kích thích các tế bào giết tự nhiên của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và kích hoạt loại tế bào T helper 1 và gây độc tế bào lympho T chịu trách nhiệm giết chết các tế bào bị nhiễm virus và khối u, cũng như thiết lập bộ nhớ miễn dịch. Như vậy, rất quan trọng là việc gây ra một phản ứng viêm khi sử dụng imiqimod sẽ thúc đẩy quá trình làm sạch thương tổn. Quá trình này có thể diễn ra sau vài giờ khi tiếp xúc với virus, tuy nhiên, phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh thường đến muộn hơn.

Như vậy kem imiquimod tác động chống virut thông qua các con đường sau:

     + Kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh, tổng hợp và giải phóng ra các cytokine như: IL-1, IL- 8, IL 12, IFN-α, TNF –α …

     + Kích thích hoạt động của các tế bào diệt tự nhiên NK.

     + Gây tiết nitric oxide từ các đại thực bào.

     + Cảm ứng các tế bào lympho B.

     + Kích hoạt các tế bào Langerhans di chuyển đến các hạch bạch huyết ở kế cận để kích hoạt hệ thống miễn dịch thích ứng.

     +Ngoài kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh, nó làm tăng mô interferon-alpha, interleukin-12, và interferon-gamma, trong đó kích thích Th-1 phản ứng miễn dịch tế bào.
2.1.3.  Chỉ định, chống chỉ định của imiquimod
    * Chỉ định
     – Hạt cơm thông thường: Kem imiquimod được khuyến cáo là khá an toàn và hiệu quả. Trong một thử nghiệm lâm sàng dùng imiquimod 5% 1 lần/ ngày trong 5 ngày/ tuần trong vòng 16 tuần cho thấy giảm 50% kích thước tổn thương. Tỷ lệ đáp ứng khi có tổn thương vùng thân mình cao hơn tổn thương lòng bàn tay, bàn chân.
     – Hạt cơm sinh dục: Điều trị bằng kem imiquimod 3 lần/ tuần trong 16 tuần cũng cho thấy sạch hoàn toàn thương tổn ở 50% số bệnh nhân. Đồng thời tỷ lệ tái phát cũng thấp hơn các thuốc khác
     – Sẹo lồi: có tác dụng làm tăng nồng độ TNF-anpha tại chỗ nhằm giảm sinh tổng hợp collagen và nguyên bào sợi tại vùng tổn thương, vì thế có tác dụng làm giảm xơ và giảm sẹo lồi.
     – U mềm lây: Sử dụng 1 lần/ ngày trong 6-8 tuần thấy có hiệu quả trong điều trị bệnh
     – Dày sừng ánh sáng: Một số nghiên cứu cho thấy có tác dụng khi điều trị bôi tại chỗ 3 lần/ tuần trong 6-8 tuần nhờ tác dụng kích thích miễn dịch, tăng thâm nhập của tế bào lympho TCD4
     – Bệnh Bowen: Trong một nghiên cứu sử dụng bôi imiquimod tại chỗ 1 lần/ ngày trong 6 tuần thấy sạch hoàn toàn tổn thương và không có hiện tượng tái phát.
     – Lentigo: Cũng có thể lựa chọn cho bệnh nhân mà không muốn phẫu thuật. Sử dụng thời gian dài, có thể 7- 9 tháng.
     – Ung thư tế bào đáy.
     * Chống chỉ định
     – Phụ nữ có thai, cho con bú
     – Thận trọng ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
     – Không nên dùng cho vùng tổn thương diện rộng.
1.1.2.  Tác dụng không mong muốn
     – Kích ứng tại chỗ: Nổi ban đỏ, vết trợt, bọng nước, mẩn ngứa tại chỗ.
     – Rối loạn sắc tố da: tăng sắc tố, giảm sắc tố khó hồi phục
2.2. Kem Resiquimod

     Nó là một chất có hiệu lực mạnh tương tự như imiquimod. Giống như imiquimod, nó kích thích phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Th1 và được phát hiện có hoạt tính chống lại herpes sinh dục khi thử nghiệm trong mô hình chuột lang. Nó đã được thử thành công trong bệnh nhiễm trùng herpes simplex sinh dục. Và gần đây đang được nghiên cứu.

Tài liệu tham khảo

     1. Mollison KW, Fey TA, Gauvin DM, et al. A macrolactam inhibitor of T-helper type 1 and T helper type 2 cytokine biosynthesis for topical treatment of inflammatory skin diseases. J Invest Dermatol 1999;112:729-38.

     2. Miller R. Imiquimod stimulates innate and cell mediated immunity which controls virus infections and tumors. Int J Dermatol 2002;41(Suppl 1):3-6. 

     3. Khandpur S, Sharma V K, Sumanth K. Topical immunomodulators in dermatology. J Postgrad Med [serial online] 2004 [cited 2017 Sep 21];50:131-9

     4. Hengge UR, Esser S, Schultewolter T, Behrendt C, Meyer T, Stockfleth E, et al. Self-administered topical 5% imiquimod for the treatment of common warts and molluscum contagiosum. Br J Dermatol 2000;143:1026-3