Lưu ý khi sử dụng nhóm Azol kháng nấm đường uống trong điều trị nấm bề mặt

1. Tổng quan

    Nhiễm nấm bề mặt là các tình trạng thường gặp có thể điều trị trong thực hành lâm sàng, mặc dù bệnh có thể biểu hiện thay đổi ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch. Các tình trạng nhiễm nấm thường gặp nhất bao gồm: nhiễm nấm sợi hoặc hắc lào, nhiễm nấm Candida ở miệng, da, đường sinh dục và nhiễm nấm do Malassezia (ví dụ như bệnh lang ben). Dù các bệnh này có những triệu chứng lâm sàng rất đặc trưng, việc chẩn đoán thường được khẳng định chắc chắn hơn thông qua các phương pháp soi tươi hoặc nuôi cấy mẫu bệnh phẩm. Việc điều trị chủ yếu dựa vào các loại thuốc chống nấm nhóm azol (như imidazol hay triazol) hoặc allylamin. Tùy thuộc vào vị trí và mức độ nhiễm nấm, có thể chỉ định dùng thuốc bôi trong thời gian ngắn, hoặc dùng thuốc uống [1].

    Có hai nhóm azol được sử dụng trong lâm sàng: nhóm imidazol (ketoconazol, miconazol, clotrimazol và econazol) và nhóm triazol (fluconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol) [2]. Cơ chế tác dụng nhóm azol: Các azol có tác dụng kìm nấm bằng cách ức chế CYP450 14α-demethylase của nấm, dẫn đến giảm tổng hợp ergosterol, ngăn chặn tổng hợp màng tế bào nấm. Các azol chỉ có ái lực cao với CYP450 của nấm nhưng ít ảnh hưởng lên CYP450 ở người [3].

Trong điều trị các bệnh nấm bề mặt, nhóm thuốc azol phân loại theo hai đường dùng chính: điều trị tại chỗ và đường uống. Điều trị tại chỗ: Nhóm imidazole (clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol) dưới các dạng bào chế như kem, thuốc mỡ hoặc bột. Đường uống: Nhóm triazol (itraconazol, fluconazol) [1].         

2. Nhóm thuốc azol đường uống trong các khuyến cáo và bằng chứng y học

Năm 2012, Cục Quản lý Dược đã có công văn về việc ngừng tiếp nhận hồ sơ, ngừng cấp số đăng ký đối với thuốc có chứa ketoconazol dạng uống. Việc sử dụng thuốc chứa ketoconazol, đường uống, dạng viên nén dẫn đến nguy cơ tổn thương gan nghiêm trọng, các vấn đề về tuyến thượng thận, các tương tác thuốc có hại. Các nguy cơ này lớn hơn lợi ích mà thuốc đem lại trong các tình trạng bệnh nêu trên. Vì vậy, năm 2013, US FDA đã loại bỏ chỉ định điều trị nấm móng và nấm da bằng các thuốc này. Ngày 19/5/2016, US FDA đã cảnh báo các cán bộ y tế không kê đơn thuốc chứa ketoconazol, đường uống, dạng viên nén để điều trị nhiễm nấm móng và nấm da [5].

    Về tính an toàn và hiệu quả của thuốc kháng nấm nhóm azol thế hệ mới trong điều trị nhiễm nấm bề mặt kháng trị và nấm móng [6]:

·        Liệu pháp kháng nấm đầu tay trong điều trị nhiễm nấm da và bệnh nấm móng là terbinafin và itraconazol. Fluconazol là một lựa chọn có thể cân nhắc nhưng nhìn chung kém hiệu quả hơn. Đối với các ca nhiễm nấm da và nấm móng khó trị, đã thất bại với terbinafin, itraconazol và fluconazol được đề xuất cân nhắc sử dụng voriconazol hoặc posaconazol ngoài chỉ định.

·        Các thuốc kháng nấm nhóm azol thế hệ mới (voriconazol, posaconazol, ravuconazol và oteseconazol) hiện chưa được FDA phê duyệt trong điều trị nấm móng hay các bệnh lý nhiễm nấm bề mặt. Việc sử dụng các thuốc này mang tính chất ngoài chỉ định (off-label) nhằm điều trị các ca nhiễm nấm da và nấm móng xảy ra tình trạng kháng terbinafin, itraconazol hoặc fluconazol, hoặc khi không thể sử dụng các thuốc này (ví dụ: do nguy cơ tương tác với các thuốc đang sử dụng). Do đó đòi hỏi cán bộ y tế phải theo dõi chặt chẽ và đưa ra quyết định lâm sàng cẩn trọng.

·        Y văn đã ghi nhận và báo cáo một số phác đồ liều của voriconazol và posaconazol dùng để xử trí các tình trạng bệnh lý này.

3. Lưu ý phổ tác dụng và cách dùng

•     Triazol thế hệ đầu tiên

    Nhiều loài Candida và Cryptococcus đều nhạy cảm với fluconazol. Do C. albicans vẫn là chủng phổ biến nhất, fluconazol vẫn đóng một vai trò quan trọng trong điều trị dự phòng nhiễm nấm [7]. Kháng thuốc được ghi nhận ở một số loài Candida không phải albicans như C. krusei và một số chủng phân lập của C. glabrata [2]. Sau khi uống, fluconazol được hấp thu tốt (sinh khả dụng (F) > 90%). Thức ăn, pH dạ dày và các phẫu thuật đường tiêu hóa không ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu fluconazol qua đường ruột. [7], [8]. Có thể uống trong bữa ăn hoặc cách xa bữa ăn, nuốt nguyên cả viên thuốc [8].

    Itraconazol có phổ tác dụng trên nhiều loại nấm sợi và nấm men, chẳng hạn như Candida và Cryptococcus neoformans, cũng như đối với một số chủng Aspergillus [7]. Sinh khả dụng đường uống của itraconazol khoảng 55%. Sự hấp thu của viên nang tăng nhờ môi trường acid dạ dày và cao nhất khi dùng chung với thức ăn. Viên nang được nuốt trực tiếp với một ít nước mà không được nhai sau bữa ăn để đạt được sự hấp thu tối đa [7], [9]. Sự hấp thu của dạng hỗn dịch uống có chứa hydroxypropyl-β-cyclodextrin sẽ tốt hơn khi không có thức ăn (lúc đói), và vượt trội hơn so với dạng viên nang [7].

    Fluconazol thường được dùng một lần mỗi ngày, nhưng có thể được kê đơn hai lần mỗi ngày khi cần mức tổng liều trong ngày cao hơn. Itraconazol thường được dùng hai lần mỗi ngày [2].

•     Thuốc triazol thế hệ thứ hai

    Voriconazol và posaconazol là các triazol thế hệ thứ hai với phổ tác dụng mở rộng trên nấm men, C. neoformans và nấm mốc, bao gồm cả các loài Aspergillus, Scedosporium và Fusarium. Voriconazol có tác dụng đối với các loài Candida kháng fluconazol, mặc dù hiện tượng kháng chéo đã được ghi nhận.

    Posaconazol, là thuốc nhóm azole có phổ tác dụng rộng nhất cho đến nay. Tình trạng kháng chéo với fluconazol không phổ biến, và posaconazol là azol duy nhất có hoạt tính lâm sàng trên vi nấm Zygomycete.

    Cả hai loại thuốc này đều có dạng bào chế dùng đường uống và dễ dàng sử dụng. Voriconazol được chỉ định dùng hai lần mỗi ngày. Posaconazol ban đầu thường được kê đơn chia làm bốn lần uống để đạt được đầy đủ nồng độ trong huyết tương, nhưng có thể dùng hai lần mỗi ngày trong các tình trạng bệnh không đe dọa đến tính mạng. Sự hấp thu của posaconazol được cải thiện khi dùng cùng với thức ăn [2].

4. Quản lý tương tác thuốc

    Nhược điểm chính liên quan đến việc sử dụng nhóm triazole là quá trình chuyển hóa của chúng qua hệ thống enzyme cytochrome P450 (CYP) ở gan (chủ yếu là các enzyme CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4). Nồng độ triazole trong cơ thể chịu ảnh hưởng bởi các thuốc khác được chuyển hóa qua con đường này [2].

    Bảng 1: Tương tác cần lưu ý của một số thuốc nhóm azol [3]

5. Tác dụng không mong muốn

Nhìn chung, các thuốc nhóm triazol tương đối an toàn, ngay cả khi sử dụng kéo dài. Tất cả các triazol đều có thể gây độc tính trên gan, nhưng chỉ có khoảng 5%–7% trường hợp cần phải ngừng điều trị. Các phản ứng trên gan dao động từ tăng men gan (transaminase) nhẹ thoáng qua cho đến viêm gan lâm sàng, ứ mật và suy gan. Các phản ứng này mang tính đặc ứng, do đó không có sự mẫn cảm chéo giữa các thuốc trong nhóm triazol [2]. 

Bảng 2: Tác dụng không mong muốn của fluconazol và itraconazol [3]

Tài liệu tham khảo

1. Hay R. (2013), "Superficial fungal infections", Medicine, 41(12), pp.716-718.

2. Chen S. C., Sorrell T. C. (2007), "Antifungal agents", Medical Journal of Australia, 187(7), pp.404-409.

3. Bộ Y tế (2021), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn,  pp.37-44.

4. Allen D., Wilson D., Drew R., Perfect J. (2015), "Azole antifungals: 35 years of invasive fungal infection management", Expert Review of Anti-infective Therapy, 13(6), pp.787-798.

5. Cục Quản lý Dược (2016), Công văn cung cấp thông tin liên quan đến tính an toàn của thuốc giảm đau nhóm opioid; thuốc điều trị ĐTĐ tuýp 2 chứa metformin; thuốc chứa saxagliptin, alogliptin; thuốc kháng sinh nhóm fluoroquinolone và thuốc chứa ketoconazole viên nén dạng uống.

6. Gupta A. K., Talukder M., Shemer A., Galili E. (2024), "Safety and efficacy of new generation azole antifungals in the management of recalcitrant superficial fungal infections and onychomycosis", Expert Review of Anti-infective Therapy, 22(6), pp.399-412.

7. Bellmann R., Smuszkiewicz P. (2017), "Pharmacokinetics of antifungal drugs: practical implications for optimized treatment of patients", Infection, 45(6), pp.737-779.

8. Tờ thông tin sản phẩm TIERLITE CAPS 100MG/CAP.

9. Tờ thông tin sản phẩm Itrozol 100mg Capsules.

Viết bài: Khoa Dược

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội