Tổn thương phổi kẽ trong xơ cứng bì hệ thống

1. Đại cương

     Xơ cứng bì hệ thống (Systemic sclerosis: SSc) là bệnh tổ chức liên kết tự miễn hay gặp, thứ hai sau bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Bệnh gây tổn thương nhiều cơ quan như da, phổi, tim mạch, thận, tiêu hóa… Bệnh phổi kẽ (interstitial lung disease: ILD) và tăng áp động mạch phổi là hai nguyên nhân chính gây tử vong cho bệnh nhân SSc, với tỉ lệ tương ứng là 33% và 28%. Theo nhóm nghiên cứu về xơ cứng bì hệ thống châu Âu (EUSTAR: European Scleroderma Trials and Research group), tỉ lệ ILD chiếm tới 53% trong nhóm SSc lan tỏa và 35% trong nhóm SSc thể giới hạn. Thời gian sống thêm 5 năm và 10 năm ở những bệnh nhân SSc-ILD tương ứng là 84,1% và 74,9%. Trên những bệnh nhân SSc có tăng áp động mạch phổi lại kèm theo ILD thì thời gian sống thêm 5 năm chỉ có 54% thấp hơn hẳn nhóm không kèm theo ILD với p=0,013. Chính vì vậy, chẩn đoán sớm và điều trị tích cực bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống là vấn đề quan trọng và cấp thiết.
2. Tổn thương phổi kẽ trong bệnh xơ cứng bì hệ thống
2.1. Cơ chế bệnh sinh

     Cơ chế bệnh sinh của SSc-ILD vẫn chưa thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu đều thống nhất có sự rối loạn quá trình tương tác giữa tế bào nội mô, lympho bào, bạch cầu đơn nhân và nguyên bào sợi. Các nghiên cứu hiện tại vẫn đang được thực hiện để tìm ra cơ chế và con đường chính xác của tổn thương phổi kẽ.

     Rất nhiều bằng chứng cho thấy hệ miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong SSc-ILD. Nghiên cứu trên các bệnh nhân SSc cho thấy quần thể tế bào lympho T hoạt hóa dòng Th2 dường như có liên quan đến quá trình xơ hóa mô. Thực vậy, Th2 bài tiết IL-4 và IL-13, tham gia điều hòa quá trình làm mới mô và xơ hóa mô. Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm cho thấy sự biểu hiện quá mức của IL-13 ở chuột gây ra tình trạng xơ phổi trầm trọng, trong khi ức chế IL-13 bằng bleomycin sẽ làm giảm xơ phổi. IL-4 và IL-13 hoạt hóa nguyên bào sợi, tăng sản xuất collagen thông qua các cytokines tiền xơ mà quan trọng nhất là TGF-β (transforming growth factor-β: yếu tố tăng trưởng chuyển đổi β). Yếu tố này được sản xuất chủ yếu ở các tế bào lympho T, đại thực bào, tiểu cầu, tế bào đơn nhân và nguyên bào sợi. Sự kết hợp của TGF-β với thụ thể của nó sẽ hoạt hóa con đường Smad độc lập và Smad phụ thuộc. Điều này sẽ dẫn tới hoạt hóa các gen đích tương ứng như gen mã hóa tổng hợp collagen type I, gen ức chế hoạt hóa plasminogen, gen mã hóa tổng hợp sợi actin của tế bào cơ trơn và gen mã hóa tổng hợp yếu tố tăng trưởng mô liên kết. Ngoài ra, TCD8+ và T regs (lympho T điều hoà: T cell regulatory) cũng tham gia vào cơ chế bệnh sinh của SSc-ILD. Ở những bệnh nhân SSc có nguy cơ cao bệnh phổi tiến triển, người ta nhận thấy TCD8+ tồn tại ở phổi khá dài, điều này có thể khởi phát quá trình xơ hóa phổi thông qua các yếu tố tiền xơ như IL-4 và oncostatin M hoặc hoạt hóa trực tiếp TGF-β.

     Trong SSc, có rất nhiều phân tử không liên quan trực tiếp đến hệ miễn dịch nhưng lại có vai trò khá quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SSc. Endothelin-1 (ET-1) là một trong những phân tử như thế. ET-1 được sản xuất bởi các tế bào nội mạch, được tìm thấy ở da và phổi của bệnh nhân SSc. ET-1 hoạt hóa quá trình xơ hóa thông qua 2 loại thụ thể trên nguyên bào sợi là ETA và ETB hoặc gián tiếp qua sản xuất các cytokines tiền xơ như TGF-β. ET-1 tăng cao trong huyết thanh và dịch rửa phế nang ở những bệnh nhân SSc-ILD. Người ta nhận thấy tình trạng xơ phổi và xâm nhập viêm quanh mạch ở những con chuột chuyển gen có tăng biểu hiện ET-1.
2.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng

     Biểu hiện lâm sàng của SSc-ILD thường khá đa dạng, thay đổi từ không triệu chứng đến suy hô hấp và tử vong. Bệnh thường gặp ở SSc thể lan tỏa hơn là thể giới hạn.

     Các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu như khó thở khi gắng sức, ho khan và thường kèm theo mệt mỏi. Ít phổ biến hơn là cảm giác khó chịu ở ngực, đau ngực hoặc ho máu.

     Khám lâm sàng có thể phát hiện tiếng rales nổ ở đáy phổi hai bên. Giai đoạn muộn có thể có triệu chứng xanh tím đầu chi và suy tim phải.
     Đo chức năng hô hấp đánh giá tổn thương nhu mô phổi. Trên bệnh nhân SSc-ILD, rối loạn thông khí thường thấy là rối loạn thông khí hạn chế với giảm chỉ số FVC (forced vital capacity). Tỉ lệ FEV1/FVC bình thường hoặc tăng nhẹ. Rối loạn thông khí hạn chế mức độ nặng với FVC≤ 50% có thể gặp ở khoảng 10% bệnh nhân SSc-ILD. Giảm FVC sớm là yếu tố quan trọng dự báo tiến triển của bệnh phổi kẽ đến giai đoạn cuối.
DLCO (Diffuse capaciy of the lung for carbon monoxide) đánh giá độ dày khoảng kẽ của nhu mô phổi. Mức độ giảm của DLCO tương ứng với tổn thương của phổi. DLCO giảm độc lập với FVC gợi ý có tăng áp động mạch phổi. Do vậy, khuyến cáo nên đo FVC và DLCO trước điều trị và mỗi 3-6 tháng trong 4 năm đầu của bệnh nhân SSc để phát hiện sớm ILD và tăng áp phổi.
     HRCT (High resolution computed tomography: chụp cắt lớp độ phân giải cao) là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán SSc-ILD. Các hình ảnh trên HRCT ở bệnh nhân SSc-ILD thường thấy là:

     + Hình kính mờ (ground glass): điển hình ở đáy phổi 2 bên, gợi ý viêm phế nang đang hoạt động. Tổn thương này tương ứng với hình ảnh viêm phổi kẽ không đặc hiệu trên mô bệnh học. Chỉ khoảng 5% bệnh nhân SSc-ILD có tổn thương hình kính mờ có thể cải thiện trên HRCT.

     + Hình rỗ lỗ tổ ong: tương ứng với hình ảnh viêm phổi kẽ thông thường trên mô bệnh học, với phản ứng viêm và xơ hóa tiến triển.

     Các hình ảnh khác có thể gặp là thâm nhiễm dạng mạng lưới, giãn phế quản…

     Trên HRCT, người ta phân loại tổn thương phổi thành 2 nhóm: bệnh phổi giới hạn với diện tích tổn thương < 20% và bệnh phổi lan tỏa với diện tích tổn thương > 20%. Trong trường hợp không xác định được diện tích tổn thương phổi trền HRCT, người ta dựa vào FVC để phân loại: bệnh phổi hạn chế với FVC ≥ 70% giá trị ước tính và bệnh phổi lan tỏa với FVC < 70% giá trị ước tính.

      
Ảnh 1, 2: Hình ảnh SSc-ILD trên HRCT (Nguồn: Ahuja J., Arora D., Kanne J.P., et al. (2016). Imaging of Pulmonary Manifestations of Connective Tissue Diseases. Radiol Clin North Am, 54, 1015-1031)

     Để tránh bệnh nhân SSc bị nhiễm tia xạ nhiều, HRCT khuyến cáo nên được làm thường quy để khẳng định hoặc loại trừ SSc-ILD ở nhóm có nguy cơ cao như SSc có anti topoisomerase I dương tính hoặc khi lâm sàng có biểu hiện SSc-ILD tiến triển.
     Xquang ngực thẳng: độ nhạy và độ đặc hiệu thấp phát hiện tổn thương nhu mô phổi. Tuy nhiên, độ đặc hiệu khá tốt trong phát hiện tăng áp phổi với các dấu hiệu: phì đại thất phải, mở rộng động mạch phổi phải, mất hình ảnh mạch máu ở ngoại vi và sau xương ức.
     Siêu âm phổi: là xét nghiệm khá mới hiện nay để đánh giá tổn thương phổi thay thế HRCT vì tính an toàn và nhanh chóng. Hình ảnh quan sát được là B line (do dày thành giữa các tiểu thùy phổi). Tuy nhiên, vẫn còn thiếu các nghiên cứu đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm trong phát hiện SSc-ILD. Do vậy, vẫn chưa thay thế được HRCT.
     Dịch rửa phế nang (Bronchoalveolar Lavage: BAL) có thể hữu ích để phát hiện và khẳng định viêm phế nang hoạt động. Một vài các nghiên cứu cũ chỉ ra dịch rửa phế nang giàu bạch cầu đa nhân trung tính thường kết hợp với rối loạn chức năng thông khí hạn chế và tổn thương xơ phổi trên HRCT. Tuy nhiên, các nghiên cứu mới hiện nay cho thấy thành phần tế bào viêm trong dịch rửa phế nang không đủ để khẳng định hay loại trừ tình trạng nhiễm trùng.
     Mô bệnh học: ILD đặc trưng bởi sự xâm nhiễm các tế bào viêm ở giai đoạn rất sớm, tiếp sau là tình trạng xơ hóa phổi. Trên mô bệnh học, tổn thương của ILD được chia thành 5 nhóm chính:

     + Viêm phổi kẽ thông thường: usual interstitial pneumonia (USP) đặc trưng bởi tình trạng xơ hóa dày đặc tạo hình ảnh lỗ rỗ tổ ong, ít gặp trong SSc-ILD.

     + Viêm phổi kẽ không đặc hiệu: non-specific interstitial pneumonia (NSIP) là tổn thương thường gặp nhất của SSc-ILD. Tùy thuộc vào mức độ viêm và xơ hóa mà NSIP chia thành 2 thể: cellular (ưu thế viêm) và fibrotic (ưu thế xơ). NSIP cellular có tiên lượng tốt hơn, đáp ứng với điều trị hơn thể fibrotic [22]
     + Tổn thương phế nang lan tỏa: diffuse alveolar damage (DAD)

     + Viêm phổi tổ chức hóa: organizing pneumonia (OP)

     + Viêm phổi kẽ bạch cầu lympho: lymphoid interstitial pneumonia (LIP)

     Đối với tổn thương ILD ở giai đoạn cuối, mô bệnh học không thể phân loại được. Hiện tại, sinh thiết tổn thương phổi của SSc-ILD không được thực hiện thường xuyên bởi hình ảnh trên HRCT có thể dự đoán được tổn thương trên mô bệnh học.
     Các tự kháng thể: SSc-ILD thường có tỉ lệ dương tính với anti topo isomerase I và anti Th/To cao. Ngược lại, tỉ lệ anti centromere dương tính ít gặp.
2.3.  Tiên lượng và khả năng sống thêm ở bệnh nhân SSc-ILD

     Trong một phân tích tổng hợp trên 27 nghiên cứu nhỏ với 1616 bệnh nhân SSc-ILD cho thấy các yếu tố tiên lượng kém bao gồm: nam giới, bệnh phổi lan tỏa trên HRCT, hình ảnh lỗ rỗ tổ ong trên HRCT, anti topoisomerase I dương tính, tổn thương da lan tỏa, IL-6 tăng cao….

     Về khả năng sống thêm ở bệnh nhân SSc-ILD, một phân tích tổng hợp trên 43 nghiên cứu nhỏ với 13529 bệnh nhân cho thấy thời gian sống thêm trung bình thường là 5-8 năm.
3.  Điều trị

     Quá trình viêm xảy ra sớm và dẫn đến xơ hóa. Tổn thương xơ khi đã xuất hiện thì không bao giờ hồi phục được. Do đó, cần phải điều trị bệnh ILD sớm ngay ở giai đoạn viêm. Tuy nhiên, hiện tượng viêm bất thường lại chiếm tỉ lệ khá thấp < 20% trong tất cả các mẫu sinh thiết phổi ở bệnh nhân ILD. Vì vậy, phòng ngừa sự tiến triển của ILD dường như là mục tiêu thực tế hơn là làm bệnh thoái triển.

     Khi đối diện với bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống có ILD, quan trọng nhất phải nắm được các yếu tố nguy cơ tiến triển của bệnh để quyết định có điều trị hay không và điều trị ở mức độ nào. Các thông số cơ bản cần biết là giai đoạn bệnh, độ hoạt động và mức độ nặng của bệnh. Chờ đợi và quan sát là lựa chọn không được áp dụng nhiều ở mức độ bệnh nhẹ.

     Các tác giả đều khuyến cáo nên điều trị ngay khi:

     + Bệnh phổi lan tỏa: theo định nghĩa ở trên, xác định dựa vào HRCT và đo chức năng hô hấp.

     + Hoặc khi FVC giảm > 10% hoặc DLCO giảm > 15% trong thời gian 12 tháng.

     Hiện tại, điều trị SSc-ILD chủ yếu vẫn là sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch không chọn lọc (Giai đoạn tấn công bằng Cyclophosphamide và giai đoạn duy trì bằng mycophenolate mofetil hoặc azathioprine). Các thuốc sinh học hiện vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu (kháng CD 20, ức chế tyrosine kinase, kháng thể kháng IL-6…). Ghép tế bào gốc tự thân và ghép phổi được chỉ định giới hạn trong các trường hợp bệnh phổi kẽ mức độ nặng (FVC ≤ 20% giá trị ước tính) hoặc không đáp ứng với các phương pháp khác.

Tài liệu tham khảo:

     1. Rubio-Rivas M., Royo C., Simeon C.P., et al. (2014). Mortality and survival in systemic sclerosis: systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum, 44, 208-19.

    2. Michelfelder M., Becker M., Riedlinger A., et al. (2017). Interstitial lung disease increases mortality in systemic sclerosis patients with pulmonary arterial hypertension without affecting hemodynamics and exercise capacity. Clin Rheumatol, 36, 381-390.  

     3. Ahuja J., Arora D., Kanne J.P., et al. (2016). Imaging of Pulmonary Manifestations of Connective Tissue Diseases. Radiol Clin North Am, 54, 1015-1031.

Cappelli S., Bellando Randone S., Camiciottoli G., et al. (2015). Interstitial lung disease in systemic sclerosis: where do we stand? Eur Respir Rev, 24, 411-9.