Tổng quan ứng dụng của Tacrolimus đường uống trong Da liễu

 1. Đại cương về Tacrolimus (TAC)

Tacrolimus (TAC) là một macrolid chiết xuất từ Streptomyces tsukubaensis, phát hiện năm 1987 tại Nhật Bản. TAC có tác dụng ức chế mạnh miễn dịch và có hoạt tính kháng khuẩn nhưng rất hạn chế. Thuốc được sử dụng rất rộng rãi trong ghép tạng. Trong chuyên ngành da liễu, TAC dạng bôi được sử dụng rộng rãi, dữ liệu dùng TAC đường uống trong da liễu còn hạn chế.

1.1 Cơ chế tác dụng:

Tacrolimus liên kết với FKBP-12 (một protein nội bào) -> ngăn chặn sự hoạt hóa calcineurin -> ức chế quá trình khử phosphoryl hóa yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa (NFAT) và ngăn chặn sản xuất các cytokine quan trọng như IL-2, IL-3, IL-4, IL-8, GM-CSF và TNF-α (hoạt hóa, tăng sinh và biệt hóa của tế bào lympho T).

Ngoài ra, thuốc còn ức chế giải phóng các chất trung gian gây viêm từ các tế bào mast và basophil, giảm biểu hiện của các thụ thể có ái lực cao đối với IgE (FcεRI) trên các tế bào Langerhans ->  giảm các triệu chứng của bệnh da như đỏ da, ngứa và ban đỏ. 

1.2 Dược động học:

Thuốc hấp thu không hoàn toàn và rất dao động khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khoảng 1 – 3h. Thời gian bán thải từ 4-41h (12h).

Sinh khả dụng đường uống chỉ khoảng 20-25%. Thức ăn, đặc biệt chất béo làm giảm hấp thu thuốc một cách đáng kể.

Tacrolimus chuyển hóa rất mạnh ở gan qua hệ thống cytochrom P450 CYP3A4. Đường thải trừ chủ yếu là vào mật (95%)

Do TAC có sinh khả dụng biến đổi và khoảng trị liệu rất hẹp ->  Đo nồng độ Tacrolimus trong máu là cực kỳ quan trọng để chỉnh liều chính xác cho từng bệnh nhân, đảm bảo thuốc đạt hiệu quả  và tránh được các tác dụng phụ độc tính.

1.3 Tác dụng phụ của thuốc:

• Triệu chứng quá liều: run, nhức đầu, buồn nôn/nôn, nhiễm trùng, mày đay, ngủ lịm, tăng urê/creatinin máu, tăng nồng độ alanine aminotransferase.
• ADRs thường gặp: run rẩy tay chân, đau nhức đầu, dị cảm; buồn nôn và tiêu chảy; tăng huyết áp, tăng bạch cầu, suy thận, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng kali máu.
• ADRs ít gặp: thay đổi tâm trạng, rối loạn giấc ngủ, lẫn lộn, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác, co giật; tiểu đường; thay đổi ECG và tim đập nhanh, phì đại cơ tim (đặc biệt ở trẻ em); táo bón, khó tiêu, xuất huyết tiêu hóa; khó thở, hen suyễn, tràn dịch màng phổi; rụng tóc, rậm lông, nổi ban và ngứa; đau khớp hoặc đau cơ, chuột rút; phù ngoại vi, rối loạn chức năng gan, rối loạn đông máu.

1.4 Tương tác thuốc:

• Không dùng với các thuốc có khả năng độc thận (ciclosporin), các thuốc lợi tiểu tăng kali.
• Nước ép bưởi cũng ức chế chuyển hóa của thuốc nên tránh dùng.
• Các thuốc ức chế cytochrom P450 (kháng nấm azol, bromocriptin, thuốc chẹn kênh calci, cimetidin, một số corticoid, Cyclosporin, danazol, thuốc ức chế HIV-protease, Delavirdin, kháng sinh nhóm Macrolid và Metoclopramid) có thể làm tăng nồng độ thuốc trong máu.
• Những thuốc cảm ứng cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4(carbamazepine, nevirapine, phenobarbital, phenytoin và rifampicin) làm giảm nồng độ thuốc trong máu.
• Tránh sử dụng các loại vắc xin sống giảm độc lực trong suốt quá trình trị liệu ức chế miễn dịch vì tăng nguy cơ nhiễm trùng.

1.5 Đối tượng và cách sử dụng:

• Không dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú, trẻ em dưới 4 tuổi
• Uống khi đói (1h trước ăn or 2 – 3h sau ăn) để hấp thu thuốc tối đa. Uống vào một thời điểm cố định trong ngày.
• Không chuyển đổi giữa các biệt dược cùng đường dùng.
• Định lượng lại nồng độ thuốc trong máu sau 12h uống liều đầu tiên (30 phút trước khi uống liều tiếp theo), khi thay đổi liều thuốc và nên làm định kì hàng tháng.
• Nồng độ đích trong máu: 5 - 20 ng/mL, và thường dưới 15 ng/ml để tránh độc tính. Trẻ em thường cần liều điều trị lớn hơn 1,5 - 2 lần so với liều điều trị của người lớn để đạt được cùng một nồng độ thuốc trong máu.

1.6.  heo dõi trước và trong quá trình sử dụng thuốc:

• Cần chỉ định các xét nghiệm trước khi dùng thuốc: đông máu, thị lực, chức năng gan, thận, đường máu, điện giải đồ, huyết áp, công thức máu, điện tim, viêm gan B,C , HIV
• Theo dõi trong quá trình điều trị: Mỗi 2 tuần trong tháng đầu các chỉ số: Huyết áp, đường máu, Creatinin máu, điện giải đồ. Xét nghiệm định kì hàng tháng đến khi ổn định: Công thức máu, men gan, chức năng thận, đường máu, điện giải đồ. Giai đoạn duy trì ổn định có thể làm lại sau 2-3 tháng 1 lần.
• Việc đo nồng độ TAC trong máu có vai trò quan trọng trong việc chỉnh liều thuốc. Nồng độ thuốc trong máu cần đạt được là: 5 -10 ng/ml

2.  Ứng dụng của Tacrolimus đường uống trong da liễu

Mặc dù có sự khác biệt về cấu trúc so với cyclosporine, cả hai loại thuốc đều có tác dụng ức chế miễn dịch tương tự nhau. Tuy nhiên, TAC mạnh hơn 10–100 lần trong ống nghiệm và do có trọng lượng phân tử nhỏ hơn, nên nó thẩm thấu qua lớp biểu bì dễ dàng hơn. Hơn nữa, mặc dù có các tác dụng phụ quan trọng tương tự như cyclosporine (độc tính trên thận, tiểu đường và độc tính thần kinh), tacrolimus ít gây tăng cholesterol máu và tăng huyết áp hơn và hiếm khi gây ra các tác dụng phụ như tăng sản nướu, chứng rậm lông và làm thô các nét mặt liên quan đến cyclosporine.

2.1.   Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận

• Chỉ định: Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viên thận lupus của hội EULAR 2019: Chỉ định TAC trong điều trị Viêm thận lupus có hội chứng thận hư hoặc  viêm thận lupus class V, có thể dùng đơn độc or kết hợp với MMF. Liều dùng: Thường bắt đầu với 1 mg x 2 lần/ngày, rồi chỉnh theo nồng độ thuốc và đáp ứng. Nồng độ đích trong máu: 5-10 mg/ml.
• Một số nghiên cứu về hiệu quả của thuốc:

Hiệu quả của tacrolimus trong điều trị viêm thận đã được xác nhận bởi nhiều nghiên cứu lâm sàng. Một phân tích tổng hợp cho thấy tacrolimus đơn độc hoặc kết hợp (TAC + MMF) có hiệu quả hơn cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch trong việc gây thuyên giảm hoàn toàn thận ở bệnh viêm thận lupus vừa phải, và tacrolimus có thể hiệu quả hơn trong việc giảm protein niệu, với các tác động tiềm tàng đến kết quả lâu dài ( Jennifer và cộng sự, 2015 ). Tương tự, một nghiên cứu của Li và cộng sự minh họa rằng tacrolimus kết hợp với MMF có hiệu quả hơn so với MMF đơn độc trong điều trị viêm thận lupus; tuy nhiên, phương pháp kết hợp này có thể đi kèm với nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng cao hơn so với liệu pháp đơn trị ( Young Ho và Gwan Gyu, 2021 ). Hơn nữa, tacrolimus đã chứng minh hiệu quả vượt trội, đặc biệt là trong việc gây thuyên giảm lupus thận hoạt động (độ III/IV/V) hoặc lupus  kháng trị (độ IV/V), như đã được chứng minh bằng thử nghiệm thích ứng được thực hiện ở quần thể châu Á ( Andreas và cộng sự, 2019 ). Một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên với theo dõi dài hạn cho thấy sau 60,8 ± 26 tháng điều trị, 24% bệnh nhân trong nhóm MMF phát triển protein niệu, 18% bị bùng phát viêm thận và 21% phát triển bất thường chức năng thận (giảm ≥30% độ thanh thải creatinin hoặc tiến triển bệnh thận mạn tính đến giai đoạn 4/5 hoặc tử vong) so với xác suất xảy ra các trường hợp trên ở nhóm tacrolimus, lần lượt là 35%, 27% và 22% ( Chi Chiu và cộng sự, 2015 ).

Mặc dù việc sử dụng tacrolimus trong thời gian dài gây ra những lo ngại về độc tính, nhưng nó cũng chứng minh được tính an toàn chấp nhận được khi có hiệu quả lâm sàng đáng kể. Trong LN, một nghiên cứu với thời gian điều trị trung bình là 309 ngày cho thấy tỷ lệ mắc các tác dụng phụ nói chung tương đối thấp ở mức 20,8%, với phản ứng có hại của thuốc ở 9,8% bệnh nhân. Trong số này, hầu hết các biến cố (69,4%) đều nhẹ và chỉ có 37,8% trong số tất cả các biến cố bất lợi được coi là có thể liên quan đến tacrolimus. Nghiên cứu của Tanaka và cộng sự là một nghiên cứu có triển vọng với quần thể người trưởng thành trẻ tuổi, thời gian điều trị trung bình là 42 tháng và liều duy trì khởi đầu của tacrolimus là 3 mg/ngày. Kết quả cho thấy liệu pháp ức chế miễn dịch liều thấp, dài hạn dựa trên tacrolimus có lợi và có độc tính tế bào thấp, điều này chứng tỏ tacrolimus là một lựa chọn hấp dẫn cho bệnh nhân trẻ mắc viêm thận lupus ( Hiroshi và cộng sự, 2013 ). Thú vị hơn, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng tacrolimus không có tác động tiêu cực đến khả năng sinh sản của phụ nữ trẻ và an toàn trong thời kỳ mang thai và cho con bú, vượt trội hơn MMF và CYC ( Carina và cộng sự, 2016 ).

Ngoài ra, hiệu quả và độ an toàn của tacrolimus trong điều trị LN rất khác nhau giữa các cá nhân, điều này có thể liên quan đến một số biến thể di truyền ảnh hưởng đến dược động học của tacrolimus.

2.2. Bệnh xơ cứng bì hệ thống

• Chỉ định: xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ.
•  Liều dùng: Thường bắt đầu với 1 mg x 2 lần/ngày, rồi chỉnh theo nồng độ thuốc và đáp ứng.  Nồng độ đích trong máu: 5-10 mg/ml.
• Một số nghiên cứu:

Nghiên cứu của J. Mathew và công sự trên 26 bệnh nhân SSc chia thành 2 nhóm điều trị với MMF hoặc Tacrolimus trong 24 tuần, mức thay đổi trung bình của FVC lần lượt là 4,4% và 6,92% ở nhóm MMF và nhóm tacrolimus (chênh lệch 2,52%, KTC 95%; p-0,500). Tất cả bệnh nhân dùng tacrolimus và 85% bệnh nhân dùng MMF đều ổn định (ΔFVC% -5% - 5%) hoặc cải thiện (ΔFVC%> 10%) chức năng phổi. Nồng độ tacrolimus trung bình là 4,9 ng/ml (1,47) và liều trung bình cần thiết để đạt được nồng độ này là 4mg/ngày. Không có biến cố bất lợi nghiêm trọng nào được ghi nhận ở cả hai nhóm; việc sử dụng tacrolimus không dẫn đến suy thận hoặc các cơn suy thận cấp.

Nghiên cứu của Yuki Ichimura và cộng sư trên 20 bệnh nhân xơ cứng bì tại Nhật bản cho thấy sử dụng Tacrolimus sau cyclophosphamide đường tĩnh mạch có thể là một lựa chọn điều trị cho SSc-ILD, với khả năng dung nạp tốt.

2.3.  Bệnh viêm bì cơ

• Chỉ định: Các nghiên cứu chỉ ra sử dụng Tacrolimus trong viêm da cơ có thể có vai trò trong một số trường hợp:

-      Viêm bì cơ  kháng trị - không đáp ứng với firstline

-      Giảm đau cơ và men cơ

-       Điều trị viêm phổi kẽ: Điều trị ngay từ đầu ở viêm phổi kẽ do viêm bì cơ nặng, phối hợp Corticoid ± Cyclophosphamide -> Phác đồ “triple therapy”.

• Liều dùng: Liều khởi đầu có thể cân nhắc: 0.075mg/kg/ngày để đạt được nồng độ đích trong máu: 5-10 mg/ml.
• Ưu điểm:

Tác dụng nhanh trên phổi (ILD).

-       Giảm liều Corticoid nhanh chóng.

-       Dùng dài hạn an toàn hơn Cyclophosphamide.

• Một số nghiên cứu:

Nghiên cứu của Yongpeng Ge và cộng sự trên 135 bệnh nhân viêm bì cơ/viêm da cơ điều trị Tacrolimus với liều 0.075mg/kg/ngày (1- 3.5mg/ngày) kết hợp với corticoid toàn thân cho thấy, 93,3% (42/45) và 64,7% (11/17) bệnh nhân cho thấy sự cải thiện về sức mạnh cơ và tình trạng chức năng thể chất. Nồng độ creatine kinase (CK) của 100% (68/68) bệnh nhân đã giảm. Liều corticoid trung bình đã giảm từ 33,8 xuống 11,5 mg/ngày ở bệnh nhân PM/DM sau khi bổ sung tacrolimus. Sau khi điều trị, dung tích sống gắng sức (FVC) và khả năng khuếch tán carbon monoxide (DLCO) đã cải thiện hoặc ổn định ở lần lượt 89,3% (25/28) và 81,3% (13/16) bệnh nhân. Các tác dụng phụ thường gặp là độc tính với thận, hạ magie máu, run và tăng huyết áp, nhưng chúng ở mức độ nhẹ ở những bệnh nhân này. Bằng chứng hiện tại dường như ủng hộ việc sử dụng tacrolimus ở bệnh nhân PM/DM và PM/DM-ILD kháng trị.

2.4.  Bệnh vảy nến

• Chỉ định:

Tacrolimus tại chỗ: vảy nến đảo ngược và vảy nến ở mặt, bộ phận sinh dục và móng tay. Tacrolimus tại chỗ có vai trò như một tác nhân thay thế corticosteroid và có thể ít gây ra tác dụng phụ hơn so với các chế phẩm bôi ngoài da khác.

Tacrolimus đường uống đã cho thấy hiệu quả trong điều trị bệnh vẩy nến nặng, kháng trị. So với ciclosporin, tacrolimus toàn thân có thể phù hợp hơn với nhóm bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.

• Liều dùng: Thường bắt đầu với 1 mg x 2 lần/ngày, rồi chỉnh theo nồng độ thuốc và đáp ứng.  Nồng độ đích trong máu: 5-10 mg/ml.

Đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả của tacrolimus đường uống trong điều trị vảy nến (bảng 1)

2.4.  Các bệnh lý da liễu khác

Một số ca bệnh nhỏ lẻ có báo cáo sử dụng TAC đường uống điều trị một số bệnh lý da liễu khác như:

• Viêm da cơ địa nặng kháng trị: ca bệnh thất bại với ciclosporin
• Sẩn ngứa năng: ca bệnh thất bại với các thuốc ức chế miễn dịch khác
• Viêm tuyến mồ hôi mủ
• Rụng tóc mảng.
• Bệnh Behcet

Các tác dụng điều trị này chủ yếu được thấy khi các bệnh nhân sau ghép tạng có sử dụng TAC đường uống để chống thải ghép và thấy cải thiện tình trạng các bệnh lý da liễu kèm theo.

3.  Kết luận

TAC ức chế một số yếu tố của miễn dịch qua trung gian tế bào T. TAC Cơ chế tương tự như cyclosporine, nhưng trọng lượng phân tử của nó nhỏ hơn nên khả năng thẩm thấu qua da hiệu quả hơn.

TAC có thể chỉ định trong điều trị viêm thận lupus, viêm phổi kẽ trong bệnh xơ cứng bì, viêm bì cơ và vảy nến kháng trị.

Tài liệu tham khảo:

1.      Yuki Ichimura, et al. Effectiveness and Safety of Tacrolimus Following Intravenous Cyclophosphamide Pulse Therapy As the Treatment of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10).2.      J. Mathew, et al. OP0240 A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL TO COMPARE THE EFFICACY OF TACROLIMUS WITH MYCOPHENOLATE MOFETIL IN PATIENTS WITH SYSTEMIC SCLEROSIS - INTERSTITIAL LUNG DISEASE (INSIST TRIAL). Annals of the Rheumatic Diseases. 20233.      Yongpeng Ge, et al. The efficacy of tacrolimus in patients with refractory dermatomyositis/polymyositis: a systematic review. Clin Rheumatol. 2015

4.      Nina Malecic, et al. Tacrolimus for the management of psoriasis: clinical utility and place in therapy. Psoriasis (Auckl). 2016 

5.       Tsutomu Takeuchi, et al. Long-term Safety and Effectiveness of Tacrolimus in Patients With Lupus Nephritis: 5-year Interim Postmarketing Surveillance Study in Japan (TRUST). The Journal of Rheumatology January 2021   

 Viết bài: THS.BSNT Nguyễn Thị Thảo Nhi - Khoa Điều trị bệnh da tổng hợp

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội