Thuốc sinh học trong điều trị Pemphigoid bọng nước

 1. Tổng quan

Pemphigoid bọng nước (Bullous Pemphigoid - BP) là một bệnh da bọng nước tự miễn mạn tính, thường gặp ở người cao tuổi. Bệnh xảy ra do sự xuất hiện của các tự kháng thể tấn công vào các protein cấu trúc ở vùng màng đáy của da, cụ thể là BP180 và BP230, dẫn đến việc hình thành các bọng nước căng, lớn trên nền da lành kèm theo ban đỏ, ngứa.

Phương pháp điều trị truyền thống thường dựa vào sử dụng corticoid đường uống hoặc bôi tại chỗ liều cao, kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch cổ điển như Azathioprine, Mycophenolate Mofetil, Methotrexate. Tuy nhiên, việc sử dụng corticoid kéo dài ở bệnh nhân lớn tuổi thường gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng như đái tháo đường, loãng xương, nhiễm trùng, tăng huyết áp.... Chính vì vậy, các thuốc sinh học nổi lên như một giải pháp nhắm trúng đích, mang lại hiệu quả cao và giúp giảm thiểu việc phụ thuộc vào corticoid và qua đó giảm các tác dụng phụ không mong muốn.

2. Các thuốc sinh học trong điều trị Pemphigoid bọng nước

Các thuốc sinh học điều trị BP hiện nay được chia theo các nhóm cơ chế tác động chính: nhắm vào tế bào B (nguồn gốc sản sinh tự kháng thể), nhắm vào các Cytokine viêm (IL-4/IL-13, IL-17, IL-5), và nhắm vào kháng thể IgE hoặc hệ thống bổ thể.

2.1  Thuốc kháng CD20 (Nhắm vào tế bào B)

Rituximab

Tế bào lympho B là nơi sản sinh ra các tự kháng thể kháng BP180 và BP230. Việc tiêu diệt các tế bào này giúp ngăn chặn tận gốc quá trình sinh bệnh.

• Cơ chế tác động: Rituximab là một kháng thể đơn dòng chimeric kháng lại phân tử CD20 trên bề mặt tế bào lympho B tiền thân và tế bào B trưởng thành. Khi gắn vào CD20, nó làm ly giải tế bào B thông qua các cơ chế độc tế bào phụ thuộc bổ thể và phụ thuộc kháng thể, từ đó làm giảm mạnh nồng độ tự kháng thể trong máu.
• Hiệu quả trên nghiên cứu: Nhiều nghiên cứu lâm sàng và báo cáo ca bệnh cho thấy Rituximab có khả năng giúp bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn với tỷ lệ cao (từ 60% đến hơn 80%), đồng thời hỗ trợ giảm nhanh liều corticoid. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau một thời gian ngưng thuốc vẫn có thể xảy ra.
• Cách dùng: Thường áp dụng theo một trong hai phác đồ:

- Phác đồ Thấp khớp: Truyền tĩnh mạch 2 liều (mỗi liều 1000 mg), cách nhau 2 tuần.

- Phác đồ Ung thư: Truyền tĩnh mạch 4 liều (mỗi liều 375 mg/m2 diện tích cơ thể), mỗi tuần một lần trong 4 tuần liên tiếp.

• Tác dụng phụ: Phản ứng dị ứng hoặc sốc phản vệ trong lúc truyền (sốt, rét run, hạ huyết áp); hạ gamma-globulin máu; tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng (viêm phổi, nhiễm trùng huyết) do suy giảm miễn dịch kéo dài.

2.2  Thuốc kháng Interleukin (Nhắm vào con đường viêm Th2 và Th17)

Quá trình viêm trong BP có sự tham gia rất lớn của các cytokine thuộc phân nhóm tế bào T hỗ trợ (Th2 và Th17), gây huy động các tế bào bạch cầu đến thực bào và làm tổn thương màng đáy.

Dupilumab (Kháng IL-4/IL-13)

• Cơ chế tác động: Dupilumab là kháng thể đơn dòng người kháng lại chuỗi alpha của thụ thể IL-4 (IL-4Rα), từ đó ức chế đồng thời tín hiệu của cả hai cytokine IL-4 và IL-13. Đây là hai cytokine chủ chốt của phản ứng viêm Th2, liên quan trực tiếp đến cảm giác ngứa dữ dội và sự hoạt hóa tế bào B sản sinh IgE trong bệnh BP.
• Hiệu quả trên nghiên cứu: Các dữ liệu lâm sàng thực tế (real-world data) cho thấy Dupilumab giúp kiểm soát triệu chứng ngứa và ngưng tổn bọng nước mới rất nhanh (thường trong vòng 1-2 tuần đầu). Tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn duy trì tốt và hồ sơ an toàn rất cao, đặc biệt phù hợp cho bệnh nhân già yếu có nhiều bệnh nền.
• Cách dùng: Tiêm dưới da. Liều khởi đầu là 600 mg (hai mũi tiêm 300 mg tại các vị trí khác nhau), sau đó duy trì 300 mg mỗi 2 tuần một lần.
• Tác dụng phụ: Thường nhẹ, bao gồm phản ứng tại vị trí tiêm (đỏ, đau), viêm kết mạc mắt, khô mắt hoặc bùng phát viêm da mặt vùng chữ T.

Benralizumab / Mepolizumab (Kháng IL-5 / Thụ thể IL-5)

• Cơ chế tác động: Bạch cầu ái toan (eosinophils) xuất hiện dày đặc trong các bọng nước của bệnh BP. IL-5 là cytokine chính chịu trách nhiệm cho sự phát triển, hoạt hóa và sống sót của bạch cầu ái toan. Mepolizumab gắn vào IL-5 tự do, còn Benralizumab gắn trực tiếp vào thụ thể IL-5Rα trên bạch cầu ái toan để tiêu diệt chúng thông qua độc tế bào.
• Hiệu quả trên nghiên cứu: Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy nhóm thuốc này giúp giảm đáng kể số lượng bạch cầu ái toan trong máu và mô da, từ đó giảm viêm và hỗ trợ kiểm soát bệnh ở những thể BP kháng trị hoặc có hiện tượng tăng bạch cầu ái toan nặng.
• Cách dùng: Tiêm dưới da. Liều lượng tùy thuộc vào từng hoạt chất cụ thể (ví dụ: Mepolizumab thường dùng liều 100 mg hoặc 300 mg mỗi 4 tuần).
• Tác dụng phụ: Đau đầu, mệt mỏi, phản ứng tại chỗ tiêm và tăng nguy cơ nhiễm ký sinh trùng (do bạch cầu ái toan bị suy giảm).

2.3 Thuốc tác động vào hệ thống bổ thể hoặc kháng thể

Bên cạnh việc ức chế các Cytokine viêm, các nhà khoa học hiện nay đang tập trung vào việc ngăn chặn trực tiếp các phản ứng phá hủy màng đáy do bổ thể gây ra, hoặc tác động lên các kháng thể IgG hoặc IgE. Tuy nhiên hiệu quả điều trị của phương pháp này vẫn còn đang tranh cãi, cần phải nhiều nghiên cứu thêm.

Avdoralimab

• Cơ chế tác động: Avdoralimab là một kháng thể đơn dòng hoàn toàn người nhắm trúng đích và ức chế chọn lọc thụ thể C5a 1 (C5aR1). Trong bệnh pemphigoid bọng nước, sự kích hoạt hệ thống bổ thể sẽ giải phóng ra mảnh C5a. Mảnh này gắn vào thụ thể C5aR1 trên bề mặt bạch cầu trung tính và đại thực bào, đóng vai trò như một "thao túng viên" huy động ồ ạt các tế bào viêm này đến màng đáy, giải phóng các enzyme phân hủy protein và gây bọng nước. Bằng cách khóa C5aR1, Avdoralimab chặn đứng chuỗi phản ứng viêm phá hủy mô này ngay từ đầu.
• Hiệu quả trên nghiên cứu: Các kết quả từ nghiên cứu lâm sàng pha II (thử nghiệm đa trung tâm ngẫu nhiên mở) công bố gần đây cho thấy, khi phối hợp Avdoralimab cùng với corticoid bôi tại chỗ mạnh (Clobetasol propionate), tốc độ làm lành tổn thương và tỷ lệ đạt lui bệnh lâm sàng hoàn toàn ở mốc 3 tháng cao hơn đáng kể so với việc chỉ dùng đơn độc corticoid bôi. Thuốc cũng giúp bệnh nhân giảm nhanh triệu chứng ngứa.
• Cách dùng: Thường được sử dụng thông qua đường tiêm dưới da. Trong các thử nghiệm lâm sàng, thuốc được duy trì với tần suất 3 mũi tiêm dưới da mỗi tuần, kéo dài liên tục trong vòng 12 tuần (sử dụng cùng phác đồ nền).
• Tác dụng phụ: Nhìn chung thuốc có hồ sơ an toàn tốt đã được kiểm chứng từ trước trong các nghiên cứu về u đặc. Các tác dụng phụ ghi nhận chủ yếu là phản ứng nhẹ tại vị trí tiêm (đỏ, sưng, ngứa), đau đầu và tăng nhẹ nguy cơ nhiễm trùng đường hô hấp trên.

Omalizumab (Kháng IgE)

• Cơ chế tác động: Kháng thể IgE tự miễn đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt tế bào mast (mast cells) và bạch cầu ái toan giải phóng các enzyme phân hủy protein tại màng đáy. Omalizumab gắn đặc hiệu vào IgE tự do trong máu, ngăn không cho IgE gắn vào thụ thể FcέRI trên bề mặt các tế bào viêm này.
• Hiệu quả trên nghiên cứu: Mang lại hiệu quả rõ rệt đối với những bệnh nhân BP có nồng độ IgE trong máu cao hoặc có biểu hiện ngứa dữ dội, sẩn cục giống sẩn ngứa. Thuốc giúp làm lành tổn thương da và cho phép giảm liều Corticoid hệ thống một cách an toàn.
• Cách dùng: Tiêm dưới da, liều thường dùng là 300 mg mỗi 2 đến 4 tuần một lần (liều lượng đôi khi được điều chỉnh dựa trên cân nặng và nồng độ IgE khởi điểm của bệnh nhân).
• Tác dụng phụ: Phản ứng tại vị trí tiêm, đau đầu, viêm mũi họng. Tỷ lệ sốc phản vệ rất hiếm gặp nhưng vẫn cần theo dõi sau tiêm.

Efgartigimod        

• Cơ chế tác động: Efgartigimod là một đoạn Fc của kháng thể IgG1 người đã được biến đổi cấu trúc, hoạt động như một chất ức chế cạnh tranh với FcRn. Bình thường, FcRn có nhiệm vụ "cứu vớt" các kháng thể IgG trong máu không bị phân hủy bằng cách tái tuần hoàn chúng. Khi Efgartigimod khóa chặt FcRn, các tự kháng thể IgG4 và IgG1 gây bệnh BP (kháng BP180/BP230) sẽ không được giải cứu nữa, dẫn đến việc chúng bị đẩy vào lysosome để tiêu hủy hàng loạt. Điều này làm sụt giảm nhanh chóng và sâu sắc nồng độ tự kháng thể gây bệnh trong máu mà không làm ảnh hưởng đến các thành phần miễn dịch khác như IgA, IgM hay tế bào T.
• Hiệu quả trên nghiên cứu: Efgartigimod đã được thử nghiệm lâm sàng từ pha II sang pha III (như nghiên cứu BALLAD) trên bệnh nhân pemphigoid bọng nước từ trung bình đến nặng đang phải phụ thuộc corticoid đường uống. Dữ liệu cho thấy thuốc đem lại hiệu quả kiểm soát hoạt động của bệnh cực kỳ nhanh chóng (nhờ khả năng thanh thải IgG gây bệnh chỉ trong vài ngày), giúp làm giảm đáng kể tổng liều corticoid tích lũy mà bệnh nhân phải nạp vào cơ thể, từ đó hạn chế tối đa độc tính của steroid.
• Cách dùng: Ban đầu được phát triển dưới dạng truyền tĩnh mạch, hiện nay dạng phối hợp tiên tiến hơn là Efgartigimod PH20 (tiêm dưới da) đang được ưu tiên sử dụng. Thuốc thường được dùng theo chu kỳ (ví dụ: mỗi tuần 1 mũi tiêm dưới da trong vòng 4 tuần liên tiếp tạo thành một chu kỳ, số lượng chu kỳ tùy thuộc vào mức độ đáp ứng và tái phát của bệnh nhân).
• Tác dụng phụ: Tác dụng phụ phổ biến nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên và nhiễm trùng đường tiết niệu (do nồng độ tổng các kháng thể IgG bảo vệ chung cũng bị sụt giảm tạm thời). Ngoài ra có thể gặp đau đầu, đau cơ và phản ứng tại chỗ tiêm dưới da.

3. Kết luận

Sự ra đời của các thuốc sinh học đã mở ra một chương mới trong quản lý và điều trị bệnh pemphigoid bọng nước. Thay vì ức chế miễn dịch toàn thân một cách không chọn lọc như corticoid hay các thuốc ức chế miễn dịch cổ điển, thuốc sinh học nhắm trúng đích vào các mắt xích miễn dịch chuyên biệt (như Rituximab đánh vào tế bào B, Dupilumab đánh vào IL-4/IL-13, hay Omalizumab đánh vào IgE). Sự thay đổi này không chỉ nâng cao tỷ lệ lui bệnh mà còn giảm thiểu đáng kể các tác dụng phụ đe dọa tính mạng ở đối tượng bệnh nhân lớn tuổi.

Hiện nay, Bệnh viện Da liễu Trung ương đã triển khai áp dụng thành công các phác đồ điều trị bằng thuốc sinh học cho bệnh nhân pemphigoid bọng nước. Phương pháp tiên tiến này đã chứng minh được hiệu quả kiểm soát bệnh vượt trội và độ an toàn cao, đặc biệt là trên những trường hợp bệnh nhân kháng trị với phác đồ cổ điển hoặc có nhiều bệnh lý nền phức tạp.

Bệnh nhân và người nhà nếu có tổn thương nghi ngờ hoặc đang gặp khó khăn trong quá trình điều trị pemphigoid bọng nước nên đến thăm khám trực tiếp tại Bệnh viện Da liễu Trung ương. Tại đây, các bác sĩ chuyên khoa đầu ngành sẽ tiến hành các xét nghiệm chuyên sâu (như sinh thiết, miễn dịch huỳnh quang) và đánh giá toàn diện để tư vấn phác đồ cá thể hóa phù hợp nhất.

Tài liệu tham khảo

1.Chebani R, Lombart F, Chaby G, Dadban A, Debarbieux S, Viguier MA, et al. Omalizumab in the treatment of bullous pemphigoid resistant to first-line therapy: a French national multicentre retrospective study of 100 patients. Br J Dermatol. 2024;190(2):258–65.

2. Murrell DF, Joly P, Werth VP, Ujiie H, Worm M, Mangold AR, et al. Study design of a phase 2/3 randomized controlled trial of dupilumab in adults with bullous pemphigoid: LIBERTY-BPADEPT. Adv Ther. 2024;41(7):2991–3002. 

3. Liu Z, Giudice GJ, Swartz SJ, Fairley JA, Till GO, Troy JL, et al. The role of complement in experimental bullous pemphigoid. J Clin Invest. 1995;95(4):1539–44.

4. Passeron T, Fontas E, Boye T, Richard MA, Delaporte E, Dereure O. Treatment of bullous pemphigoid with avdoralimab: multicenter, randomized, open-labeled phase 2 study. JID Innov. 2024;4(6):100307.

5. Schmidt E, Sticherling M, Sardy M, Eming R, Goebeler M, Hertl M, et al. S2k guidelines for the treatment of pemphigus vulgaris/ foliaceus and bullous pemphigoid: 2019 update. J Dtsch Dermatol Ges. 2020;18(5):516–26.

Viết bài: BS.CKI Dương Thị Thúy Quỳnh - Khoa Bệnh da Tự miễn và Vảy nến

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội