Khuyến cáo về sử dụng thuốc ức chế calcineurin tại chỗ trong điều trị viêm da cơ địa

 Viêm da cơ địa là bệnh mạn tính tiến triển từng đợt, thường bắt đầu ở trẻ nhỏ với đặc điểm là ngứa và có tổn thương dạng chàm. Bệnh thường xuất hiện ở những cá thể có tiền sử bản thân hay gia đình mắc các bệnh có yếu tố dị ứng như: hen, viêm mũi xoang dị ứng, sẩn ngứa, dị ứng thuốc, mày đay.

Mặc dù đã có những tiến bộ trong các liệu pháp điều trị toàn thân đối với bệnh viêm da cơ địa (AD), các liệu pháp điều trị tại chỗ vẫn là nền tảng của quá trình điều trị nhờ vào hiệu quả lâm sàng đã chứng minh và nhìn chung an toàn. Các liệu pháp có thể được sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các phương pháp điều trị tại chỗ, vật lý và/hoặc toàn thân khác. Do mỗi nhóm thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau, việc phối hợp điều trị cho phép tác động lên nhiều con đường bệnh sinh của viêm da cơ địa. 

Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ (TCI) là một lựa chọn chống viêm an toàn cho bệnh viêm da cơ địa, đặc biệt khi có lo ngại về các tác dụng phụ do sử dụng corticosteroid.

1. Vài nét tổng quan về thuốc ức chế calcineurin tại chỗ

    Có hai loại thuốc ức chế calcineurin tại chỗ hiện có: thuốc mỡ bôi tacrolimus (nồng độ 0,03% và 0,1%) và kem pimecrolimus (nồng độ 1%). Cả hai loại thuốc này đều được chứng minh là hiệu quả hơn giả dược trong các nghiên cứu ngắn hạn (3-12 tuần) và dài hạn (lên đến 12 tháng) ở người lớn và trẻ em mắc bệnh đang hoạt động [1].

    Cơ chế tác dụng: Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ là nhóm thuốc chống viêm được đưa vào sử dụng từ năm 2000. Có nguồn gốc từ các chất được sản xuất tự nhiên bởi vi khuẩn Streptomyces và hoạt động bằng cách ức chế quá trình hoạt hóa tế bào lympho T phụ thuộc calcineurin, từ đó ngăn chặn sự sản xuất các cytokine tiền viêm và các chất trung gian phản ứng viêm trong viêm da cơ địa. Ngoài ra, TCI còn được chứng minh có khả năng ảnh hưởng đến quá trình hoạt hóa tế bào mast và tacrolimus làm giảm cả số lượng lẫn khả năng đồng kích thích của các tế bào tua biểu bì [2].

2. Thuốc ức chế calcineurin trong khuyến cáo điều trị viêm da cơ địa

2.1. Chỉ định được cấp phép

• Thuốc mỡ tacrolimus [3]

Điều trị đợt cấp viêm da cơ địa mức độ trung bình đến nặng cho người lớn và trẻ em khi không đáp ứng đầy đủ hoặc không dung nạp với các phác đồ thông thường corticosteroid dạng dùng tại chỗ.

Điều trị duy trì viêm da cơ địa mức độ trung bình đến nặng, nhằm ngăn ngừa đợt cấp và kéo dài thời gian bệnh không bùng phát, ở những bệnh nhân có nhiều đợt cấp (≥ 4 lần/năm) và đã đáp ứng ban đầu với tacrolimus bôi 2 lần/ngày trong tối đa 6 tuần (hết hoặc gần như hết tổn thương).

• Pimecrolimus 1% [4]

Điều trị cho bệnh nhân từ 3 tháng tuổi trở lên bị viêm da cơ địa nhẹ hoặc trung bình khi việc điều trị bằng corticosteroid tại chỗ là không thích hợp hoặc không thể được. Nguyên nhân có thể do:

-    Không dung nạp với corticosteroid tại chỗ

-    Corticosteroid tại chỗ thiếu hiệu quả 

-    Sử dụng trên mặt và cổ trong đó điều trị cách quãng kéo dài bằng corticosteroid tại chỗ có thể không thích hợp. 

2.2. Theo khuyến cáo điều trị viêm da cơ địa

Khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế calcineurin tại chỗ theo hướng dẫn của Học viện Da liễu Hoa Kỳ năm 2014 về Quản lý và điều trị viêm da cơ địa bằng thuốc điều trị tại chỗ [1]:

• Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ (TCI) được khuyến cáo và chứng minh có hiệu quả trong điều trị giai đoạn cấp, giai đoạn mạn tính và điều trị duy trì ở cả người lớn và trẻ em mắc viêm da cơ địa. Nhóm thuốc này đặc biệt hữu ích trong một số tình huống lâm sàng cụ thể (Bảng 1).
• TCI được khuyến cáo sử dụng trên các vùng da đang tổn thương như một liệu pháp giảm phụ thuộc corticosteroid trong điều trị viêm da cơ địa.
• Đối với trẻ em dưới 2 tuổi mắc viêm da cơ địa từ nhẹ đến nặng, có thể cân nhắc sử dụng ngoài chỉ định (off-label) tacrolimus 0,03% hoặc pimecrolimus 1%.
• Kem pimecrolimus và mỡ tacrolimus có thể gây cảm giác bỏng rát hoặc ngứa tại vị trí bôi, đặc biệt khi sử dụng trên vùng da đang viêm cấp tính. Do đó, nên cân nhắc điều trị ban đầu bằng corticosteroid bôi để giảm các phản ứng tại chỗ khi bắt đầu dùng TCI. Người bệnh cần được tư vấn trước về khả năng xuất hiện các phản ứng này.
• Khuyến cáo sử dụng TCI theo liệu pháp duy trì chủ động với tần suất 2–3 lần/tuần trên các vị trí thường tái phát nhằm phòng ngừa các đợt bùng phát, đồng thời giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid bôi. Phương pháp này hiệu quả hơn so với chỉ sử dụng chất dưỡng ẩm đơn thuần.
• Có thể khuyến cáo phối hợp corticosteroid bôi với TCI trong điều trị viêm da cơ địa.
• Chưa ghi nhận sự gia tăng nhất quán về tỷ lệ nhiễm virus da khi sử dụng TCI liên tục hoặc ngắt quãng trong thời gian lên tới 5 năm. Tuy nhiên, do còn thiếu dữ liệu an toàn trong thời gian dài hơn, bác sĩ nên thông tin cho người bệnh về những nguy cơ lý thuyết này.
• Nhân viên y tế cần lưu ý cảnh báo hộp đen đối với TCI và thảo luận với người bệnh khi phù hợp.
• Hiện nay không khuyến cáo theo dõi thường quy nồng độ tacrolimus hoặc pimecrolimus trong máu ở bệnh nhân viêm da cơ địa sử dụng các thuốc này tại chỗ.

Bảng 1. Các trường hợp mà thuốc ức chế calcineurin tại chỗ có thể được ưu tiên hơn corticosteroid bôi tại chỗ

Bảng 2. Tóm tắt khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế calcineurin tại chỗ trong điều trị viêm da cơ địa theo AAD

Sử dụng thuốc ức chế calcineurin tại chỗ trong thực hành lâm sàng [1]:

    Tại Hoa Kỳ, thuốc ức chế calcineurin tại chỗ được chỉ định như liệu pháp điều trị hàng thứ hai cho bệnh nhân viêm da cơ địa không suy giảm miễn dịch, sử dụng trong điều trị ngắn hạn hoặc điều trị mạn tính ngắt quãng. TCI được áp dụng khi bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với các thuốc bôi kê đơn khác hoặc khi các liệu pháp đó không được khuyến cáo sử dụng. TCI có ưu điểm là không gây nguy cơ teo da, đồng thời ít ảnh hưởng bất lợi đến quá trình tổng hợp collagen và độ dày của da. Vì vậy, TCI có thể được sử dụng như các thuốc giúp giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid bôi tại chỗ.

    Mỡ Tacrolimus mỡ 0,03% và kem pimecrolimus được chỉ định cho bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên, trong khi tacrolimus 0,1% chỉ được phê duyệt sử dụng cho người trên 15 tuổi. Tuy nhiên, bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tacrolimus 0,03% và pimecrolimus có thể được sử dụng an toàn và hiệu quả ở trẻ dưới 2 tuổi, bao gồm cả trẻ nhũ nhi. Chỉ định của tacrolimus được xây dựng dựa trên các nghiên cứu ban đầu cho thấy hai nồng độ 0,03% và 0,1% có hiệu quả và độ an toàn tương đương ở trẻ em, trong khi ở người lớn, tacrolimus 0,1% cho hiệu quả vượt trội hơn. Kinh nghiệm lâm sàng sau đó với việc sử dụng ngoài chỉ định tacrolimus 0,1% ở trẻ em khiến nhiều chuyên gia cho rằng nồng độ 0,1% có hiệu quả cao hơn so với 0,03%. Tuy nhiên, vẫn cần có thêm các nghiên cứu so sánh chính thức.

Hướng dẫn của Học viện Da liễu Hoa Kỳ năm 2023 cập nhật các khuyến cáo năm 2014 về quản lý viêm da cơ địa ở người lớn bằng các liệu pháp bôi tại chỗ [5].

So với hướng dẫn AAD 2014, hướng dẫn AAD 2023 không thay đổi đáng kể vai trò của các thuốc ức chế calcineurin tại chỗ trong điều trị viêm da cơ địa. Tuy nhiên, hướng dẫn 2023 áp dụng phương pháp GRADE đã củng cố mức độ tin cậy của các khuyến cáo nhờ bổ sung dữ liệu hiệu quả và an toàn dài hạn, đặc biệt đối với liệu pháp điều trị chủ động TCI.

Bảng 3. Khuyến cáo về quản lý viêm da cơ địa ở người lớn bằng thuốc ức chế calcineurin tại chỗ

2.3. Khuyến nghị về tần suất sử dụng [1]

- Việc bôi thuốc mỡ tacrolimus và kem pimecrolimus hai lần mỗi ngày có hiệu quả đáng kể trong giảm các dấu hiệu viêm, diện tích vùng da bị ảnh hưởng và tình trạng ngứa kèm theo tại các vị trí tổn thương ở vùng đầu/cổ và các vị trí khác trên cơ thể, so với tá dược nền hoặc bôi một lần mỗi ngày ở cả người lớn, trẻ em và trẻ nhũ nhi.  

- Sử dụng TCI theo chiến lược điều trị chủ động, bôi ngắt quãng 2–3 lần mỗi tuần tại các vị trí thường tái phát, đã được chứng minh hiệu quả trong việc giảm các đợt tái phát.

- Sau khi kiểm soát được đợt bệnh cấp, sử dụng tacrolimus bôi tại chỗ (nồng độ 0,03% ở trẻ em và 0,1% ở người lớn) làm giảm đáng kể số lần bệnh bùng phát so với tá dược nền không chứa hoạt chất, đồng thời kéo dài thời gian đến đợt bùng phát đầu tiên và tăng số ngày không xuất hiện đợt cấp.

2.4. Sử dụng phối hợp với corticosteroid bôi tại chỗ [1]

    Corticosteroid bôi tại chỗ thường được sử dụng trước để kiểm soát đợt bùng phát do có hiệu lực mạnh hơn, và giảm một số phản ứng tại chỗ thường gặp khi bắt đầu dùng TCI. Sau đó, TCI được sử dụng nhằm giảm nhu cầu dùng corticosteroid và phòng ngừa tái phát.

    Một số nghiên cứu đã đánh giá việc sử dụng TCI  liên tục hằng ngày giữa các đợt bùng phát, đặc biệt là pimecrolimus. So với giả dược, pimecrolimus giúp kéo dài thời gian không bùng phát bệnh, giảm số ngày cần sử dụng corticosteroid cứu nguy và kéo dài thời gian đến đợt bùng phát đầu tiên.

3. Quản lý tác dụng phụ thường gặp [1]

    Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của thuốc ức chế calcineurin tại chỗ là các phản ứng tại chỗ như cảm giác châm chích và nóng rát. Những triệu chứng này xuất hiện với tần suất cao hơn so với khi sử dụng corticosteroid bôi tại chỗ, nhưng thường giảm dần sau vài lần sử dụng hoặc khi người bệnh được điều trị trước bằng corticosteroid bôi trong một thời gian ngắn.

    Chưa có nghiên cứu về việc điều trị bằng thuốc ức chế calcineurin tại chỗ trên các tổn thương da đang nhiễm trùng, nhưng không khuyến cáo dùng trong giai đoạn nhiễm trùng cấp tính. Tacrolimus bôi tại chỗ trên các tổn thương không nhiễm trùng có thể làm giảm sự cư trú của vi khuẩn Staphylococcus aureus. Chưa ghi nhận TCI làm tăng nhất quán nguy cơ nhiễm virus da khi sử dụng TCI liên tục hoặc ngắt quãng đến 5 năm, tuy nhiên vẫn cần tư vấn cho bệnh nhân về các nguy cơ lý thuyết do còn thiếu dữ liệu an toàn dài hạn.

    Đã có một số trường hợp hiếm gặp mắc các bệnh ác tính (ví dụ: ung thư da và u lympho) được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng các thuốc này; mặc dù mối quan hệ nhân quả vẫn chưa được xác lập. Cảnh báo này được bổ sung nhằm đáp ứng tình trạng sử dụng thuốc ngoài chỉ định rộng rãi ở trẻ em dưới 2 tuổi và dựa trên nguy cơ lý thuyết từ việc sử dụng thuốc ức chế calcineurin đường uống liều cao ở bệnh nhân ghép tạng và các nghiên cứu trên động vật với mức phơi nhiễm cao gấp 25 đến gần 50 lần liều tối đa khuyến cáo ở người.   

    Tuy nhiên theo AAD 2023, mặc dù FDA đưa ra cảnh báo hộp đen về nguy cơ ung thư khi sử dụng thuốc ức chế calcineurin tại chỗ, các nghiên cứu an toàn dài hạn chỉ ghi nhận sự gia tăng nguy cơ tương đối của u lympho mà không thấy tăng nguy cơ các loại ung thư khác. Do nguy cơ tuyệt đối của u lympho rất thấp, nguy cơ ung thư liên quan đến TCI được xem là không đáng kể về mặt lâm sàng [5].

 Tài liệu tham khảo

 1. Eichenfield L. F., Tom W. L., Berger T. G., Krol A., et al. (2014), "Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies", J Am Acad Dermatol, 71(1), pp.116-32.

2. Breuer K., Werfel T., Kapp A. (2005), "Safety and efficacy of topical calcineurin inhibitors in the treatment of childhood atopic dermatitis", American journal of clinical dermatology, 6(2), pp.65-77.

3. Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật (2022), Dược thư quốc gia Việt Nam 2022,  pp.1523.

4. Tờ thông tin sản phẩm ELIDEL 10 mg/g

5. Sidbury R., Alikhan A., Bercovitch L., Cohen D. E., et al. (2023), "Guidelines of care for the management of atopic dermatitis in adults with topical therapies", J Am Acad Dermatol, 89(1), pp.e1-e20.

Viết bài: Khoa Dược

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội