Azathioprin trong da liễu

I. Đại cương
Azathioprin là một dẫn xuất purin tổng hợp với cơ chế tác dụng dựa vào sự phá vỡ chức năng của purine nội sinh, gây gián đoạn quá trình tổng hợp ADN. Ngoài ra azathiopin còn gây độc tế bào, ức chế miễn dịch cản trở sự kích hoạt tế bào lympho T.
II. Chỉ định
Theo tổ chức FDA thì azathioprin được chỉ định trong chống thải ghép thận, viêm khớp dạng thấp mức độ nặng, dai dẳng, ngoài ra có các ứng dụng khác như trong điều trị bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, đa xơ cứng (multiple sclerosis), nhược cơ, bệnh lý tự miễn, ác tính.
Các chỉ định của azathioprin trong da liễu đều là các chỉ định nhãn đóng “off label”.
1. Viêm bì cơ
2. SLE
3. Xơ cứng bì
4. Viêm đa sụn tái phát
5. Pemphigus vulgaris
6. Pemphigoid bọng nước
7. Pempigoid sẹo
8. Viêm đa động mạch nút
9. Viêm mạch leukocytoclastic nặng, dai dẳng 10. Bệnh Behcet
11. Viêm da mủ hoại thư
12. Sarcoidosis
13. Vảy nến
14. Lichen phẳng
15. Viêm da cơ địa
16. Viêm da ánh sáng mạn
17. Viêm da tiếp xúc nặng
18. Phát ban đa dạng do ánh sáng

Đối với phụ nữ có thai azathioprin được phân loại mức D. Nghiên cứu chỉ ra rằng azathioprin có thể qua rau thai vào máu thai nhi sau 24 giờ sử dụng thuốc với mức độ ít và ở dạng không hoạt tính vì vậy dùng thuốc khi mang thai cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ. Bên cạnh đó lại có nghiên cứu tỷ lệ dị tật khi dùng azathioprin là khá cao 4,3%.
Đối với trẻ nhỏ azathioprin được sử dụng có hiệu quả trong điều trị các bệnh bọng nước tự miễn, lupus ban đỏ hệ thống, viêm bì cơ, tuy nhiên nhiều tác dụng phụ như nhiễm trùng, bệnh lý ác tính nên khi sử dụng cho đối tượng này cần thật cân nhắc.
III. Cơ chế tác dụng
Azathioprin sau khi được hấp thu sẽ được chuyển hoá thành chất có hoạt tính là 6-thioguanin 5’-monophosphat ức chế tổng hợp nhân purin từ đó ức chế quá trình tổng hợp ADN của tế bào (sơ đồ bên dưới)

Sơ đồ chuyển hoá và cơ chế hoạt động của azathioprin
IV. Dược động học
Thuốc hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn qua đường uống và không đi qua hàng rào máu não. Đỉnh nồng độ trong huyết thanh của thuốc là sau 2 giờ, thời gian bán huỷ là 5 giờ, đào thải qua nước tiểu.
V. Liều dùng
Liều dùng azathioprin thường dao động từ 2-3mg/kg/ngày, duy trì từ 1-2mg/kg/ngày. Trong chống thải ghép thuốc được dùng liều cao hơn từ 3-5mg/kg/ngày. Tuỳ bệnh lý khác nhau sẽ có những điều chỉnh liều thuốc khác nhau.
Khi dùng cùng allopurinol thì azathioprin cần chỉnh liều do allopurinol ức chế hoạt động men xanthin oxydase mà men này lại có vai trò chuyển hoá azathioprin thành chất không hoạt tính. Vì vậy cần giảm liều azathioprin khoảng 1/3 đến 1/4 liều chuẩn ban đầu và kiểm soát chặt chẽ.
Ngoài ra, khi dùng azathioprin cần chú ý đến hoạt độ của men thiopurin methyltransferase (TPMT)- men có tác dụng giảm độc tính của azathioprin, dù có đến 89% quần thể người da trắng có mức độ hoạt động của men này là bình thường. Vì vậy ở nhiều nước người ta đo hoạt độ enzym này trước khi dùng azathioprin.
Hoạt độ men trong hồng cầu Liều tối đa của azathioprin
>19U (biểu hiện mạnh) 2,5mg/kg/ngày
13,7- 19,0U (biểu hiện trung bình) 1,5mg/kg/ngày
5,0-13,7U (biểu hiện yếu) 0,5mg/kg/ngày
<5,0U (biểu hiện rất thấp) Không sử dụng VI. Tác dụng phụ Tác dụng phụ hay gặp trên tiêu hoá như buồn nôn, nôn mửa, khắc phục tình trạng này bằng cách uống cùng thức ăn. Các tác dụng phụ khác ít gặp hơn như không dung nạp hoặc quá mẫn, tăng sắc tố da, rụng tóc, hạt cơm, nguy cơ ung thư da là không rõ ràng. Tác dụng phụ trên gan với tỷ lệ thấp, kiểm tra chức năng gan mỗi 3 tháng, sàng lọc xơ gan nếu nghi ngờ. Gây ức chế tuỷ xương là tác dụng phụ của azathioprin hay được nhắc đến. Trong một nghiên cứu trong 27 năm trên 739 bệnh nhân bệnh lý ruột dùng azathioprin với liều trung bình 2mg/kg/ngày với thời gian trung bình sử dụng là 1 năm, ngắn nhất là 2 tuần và dài nhất là 11 năm, thì tác dụng phụ trên tuỷ xương gặp trên 37 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 5%, thời gian xuất hiện tác dụng phụ sớm nhất là 2 tuần và muộn nhất là 11 năm. Trong đó 32/37 bệnh nhân hạ 1, 2 hoặc 3 dòng không triệu chứng. 5 bệnh nhân giảm bạch cầu nặng có triệu chứng, 2 bệnh nhân tử vong do nhiễm khuẩn huyết, 3 bệnh nhân nhiễm khuẩn đường hô hấp có hồi phục. Trừ 2 trường hợp tử vong thì 35 bệnh nhân hồi phục hoàn toàn sau 1 tháng ngừng thuốc. Khi tái điều trị bằng azathioprin các bệnh nhân lại xuất hiện các triệu chứng trên. VII. Theo dõi Azathioprin có tác dụng chậm nên đánh giá hiệu quả sau 3 tháng. Xét nghiệm máu 2 lần/tháng trong 2 tháng đầu, 1 lần/tháng trong vài tháng tiếp theo sau đó định kỳ cứ mỗi 3 tháng xét nghiệm lại. Khám sàng lọc tổn thương da nghi ngờ ung thư sau 2 năm dùng thuốc. TÀI LIÊU THAM KHẢO 1. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine (2012). 2. V Gauba, M Saldanha, C Vize el al. (2006). Thiopurine methyltransferase screening before azathioprine therapy. Br J Ophthalmol. 90(7): 923-4 3. Connell WR, Kamm MA, Ritchie JK et al (1993). Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease: 27 years of experience. Gut. 24(8): 1081-5. 4. Bjomsson ES, Gu J, Kleiner DE et al. (2017). Azathioprine and 6-Mercaptopurine Induced Liver Injury: Clinical Features and Outcomes. J Clin Gastroenterol. 51(1): 63-69. Bài viết: BSNT Lê Thị Hoài Thu Đăng bài: Phòng CTXH