Chia sẻ cùng đồng nghiệpChuyên môn

Thuốc ức chế Janus Kinase trong da liễu

1.Janus kinase là gì?

Các chất sau khi gắn với receptor trên màng tế bào có thể làm hoạt hoá con đường dẫn truyền thông tin nội tế bào qua 3 cách: thông qua protein G, qua kênh ion hoặc qua liên kết enzyme tyrosin kinase. JAK là 1 trong 10 họ của tyrosin kinase, đây là protein đóng vai trò quan trọng trong dẫn truyền nội bào của các cytokin (con đường JAK – STAT).

Các cytokin bao gồm interleukin, interferon và các phân tử khác gắn với receptor sẽ làm hoạt hoá protein JAK nội bào sau đó làm protein STAT được phosphoryl hoá và dimer hoá rồi di chuyển đến nhân để trực tiếp điều hoà bộc lộ gen. Có thể nói JAK – STAT là con đường tín hiệu nội bào mà tại đó nhiều tín hiệu tiền viêm hội tụ lại với nhau [1].

Hình 1. Sơ đồ mô tả con đường JAK – STAT [2].

2.Thuốc ức chế Janus kinase

Thuốc ức chế JAK hay còn gọi là jakinib là các phân tử nhỏ chỉ khoảng 400kDa có thể dễ dàng xâm nhập vào bên trong tế bào để ức chế phân tử JAK. Thuốc gồm 2 thế hệ, trong đó thế hệ 1 được nghiên cứu nhiều nhất [1]. Hiện nay một số loại thuốc jakinib thế hệ 1 cũng đã có mặt tại thị trường Việt Nam.

Thuốc FDA chấp thuận
Tofacitinib Là thuốc đầu tiên được FDA chấp thuận để điều trị viêm khớp dạng thấp (2012)

Viêm khớp vảy nến (2017)

Viêm loét đại tràng (2018)

 

Ruxolitinib Bệnh xơ tuỷ (2011)

Đa hồng cầu nguyên phát (2014)

Baricitinib Viêm khớp dạng thấp (2018)

Nghiên cứu pha 2 vảy nến và VDCĐ

Oclacitinib Chưa được chấp thuận ở người

VDCĐ ở chó

Tác dụng phụ được ghi nhận chủ yếu từ các nghiên cứu trên BN viêm khớp dạng thấp, bệnh xơ tuỷ, bao gồm
Tác dụng phụ thường gặp: nhiễm trùng (> 50%), các triệu chứng rối loạn tiêu hóa (> 20%) (với viêm mũi họng, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng tiết niệu dưới và tiêu chảy hay gặp nhất).
Tác dụng phụ nặng: herpes zoster, viêm phổi, nhiễm trùng tiết niệu trên và viêm mô bào (tương tự với tỷ lệ quan sát thấy ở các liệu pháp miễn dịch điều trị đích khác). Hiếm gặp: nhiễm trùng cơ hội, lao, thủng ruột, huyết khối tĩnh mạch sâu.

Tác dụng phụ phát hiện trên xét nghiệm: tofacitinib so với giả dược có tỷ lệ bất thường trên xét nghiệm cao hơn, bao gồm giảm bạch cầu, rối loạn lipid máu, tăng creatinine và bất thường men gan. Các rối loạn này tự cải thiện theo thời gian một cách tự nhiên hoặc sau khi ngừng thuốc.

Đối tượng đặc biệt
– Phụ nữ có thai: jakinib có bằng chứng gây độc, quái thai trên động vật, còn ở người chưa đủ bằng chứng nên khuyến cáo không dùng.
Trẻ em: chưa có khuyến cáo chính thức.
Đã có nhiều nghiên cứu, series case lâm sàng sử dụng tofacitinib đường uống cho trẻ từ 2 tuổi.
Hiện nay các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả và tính an toàn dài hạn cho trẻ từ 2 – 18 tuổi đang được thực hiện (mã tra cứu (NCT02592434 and NCT01500551 trên clinicaltrial.gov) [1], [3].

3.Ứng dụng thuốc ức chế Janus kinase trong da liễu

Cho đến nay jakinib đường uống và đường bôi đã được ứng dụng điều trị trong nhiều bệnh lý da liễu như rụng tóc từng mảng, vảy nến, viêm da cơ địa, bạch biến, viêm da mủ hoại thư, viêm tuyến mồ hôi mủ, bệnh mô liên kết tự miễn,… trong đó, 3 bệnh lý được nghiên cứu nhiều nhất là rụng tóc từng mảng, vảy nến và viêm da cơ địa.

3.1. Rụng tóc từng mảng

Cơ chế của rụng tóc từng mảng liên quan đến các yếu tố ngoại sinh, di truyền và miễn dịch (do mất đi đặc quyền miễn dịch của nang lông, khiến các tế bào T-CD8 tự phản ứng và tế bào diệt tự nhiên tấn công, gây tổn thương nang lông). Thuốc giúp ngăn cản dòng tín hiệu của interferon-g, IL-2 và IL-15 là các cytokin viêm tham gia vào sinh bệnh của rụng tóc mảng.

Liều cơ bản thường dùng là tofacitinib 5mg uống 2 lần/ngày hoặc ruxolitinib 20mg uống 2 lần/ngày [4].

Bảng 1. Kết quả điều trị rụng tóc từng mảng bằng jakinib trong một số nghiên cứu [4]

Tác giả Thuốc Liều Cỡ mẫu Kết quả Theo dõi
Kennedy

2016

Tofacitinib 5mg x 2lần/ngày 66

(SALT ³50, kể cả rụng tóc toàn thể)

Sau 3 tháng thì SALT thay đổi 21%.

Tỷ lệ đáp ứng tốt: 32%

Đáp ứng 1 phần 32%

Ko đáp ứng 36%

RTTM và rắn bò đáp ứng tốt hơn rụng tóc toàn bộ và toàn thể

Theo dõi sau ngừng thuốc có 20 BN thì tất cả đều rụng lại TB sau 8,5 tuần
Liu

 

Tofacitinib 5mg x 2lần/ngày 90 77% có đáp ứng

Sau TB 15 tháng thì 20% đáp ứng hoàn toàn

38,4% đáp ứng tốt, 18,5% đáp ứng TB

23,1% ko đáp ứng

 
Mackay Ruxolitinib 20mg x 2lần/ngày 12 9/12 tóc mọc lại đáng kể (>50%)

SALT TB giảm từ 65.8±28 xuống còn 24.8±22.9 sau 3 tháng và còn 7.3±13.5 sau 6 tháng.

Theo dõi sau 12 tuần ngừng điều trị 3/9 rụng tóc trở lại còn 6/9 tóc không rụng tiếp
Vandiver Ruxolitinib 20mg x 2lần/ngày 2 Tóc mọc hoàn toàn sau 1 năm  

Một phân tích tổng hợp trên tạp chí JEADV năm 2019 về sử dụng jakinib điều trị rụng tóc từng mảng đã đưa ra một số kết luận

– Về hiệu quả

+Thuốc uống tác dụng hiệu quả hơn 4 lần so với thuốc bôi

+ Thời gian trung bình xuất hiện tóc mọc lại sau khi bắt đầu dùng thuốc là 2,2 tháng và thời gian hoàn tất là 6,7 tháng.

+ Tất cả các trường hợp tái phát đều sau dừng thuốc, trung bình sau 2,7 tháng

+ Do đó thời gian tối ưu để đánh giá đáp ứng là 3 tháng sau điều trị và thời gian đánh giá tái phát cũng trong vòng 3 tháng sau khi ngừng.

– Về tác dụng phụ: tương đối ít

+Chủ yếu là nhiễm trùng nhẹ, không có TH nào ung thư hay tái hoạt lao

+ Biến đổi XN: tăng men gan nhẹ, biến đổi mỡ máu nhẹ và giảm bạch cầu mặc dù tỉ lệ thấp [5].

Hình 2. 1 phụ nữ Hàn Quốc 28 tuổi, bị RTTM từ 20 tuổi và sau 3 năm tiến triển thành rụng tóc toàn thể, điều trị corticoid uống, methotrexate uống, tiêm PRP hoàn toàn không đáp ứng à dùng tofacitinib 10mg/ngày. Hình ảnh 1a,1b,1c,1d lần lượt là trước dùng thuốc, sau 2 tuần, 6 tuần và 32 tuần [6].

3.2. Vảy nến

Hiệu quả của Tofacitinib trong vảy nến đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có nhóm chứng phase 3.

Với đối tượng vảy nến thể mảng, một nghiên cứu trên 266 BN ³18 tuổi, bị bệnh ít nhất 12 tháng và PASI ³12 sử dụng tofacitinib 5mg x 2 lần/ngày và tofacitinib 10mg x 2 lần/ngày. Kết quả cho thấy tại tuần 16, có 54,6% BN ở nhóm dùng tofacitinib 5mg và 81,1% BN ở nhóm dùng tofacitinib 10mg đạt PASI-75, tỷ lệ này tăng lên ở tuần 52, lần lượt là 76,8% và 84,9% [7]. Nghiên cứu phase 3 khác so sánh tofacitinib 10mg x 2 lần/ngày với etanercept 50mg 2 lần/tuần cho kết quả nhóm dùng tofacitinib 10mg x 2 lần/ngày hiệu quả hơn [8]. Với đường bôi trên đối tượng vảy nến thể mảng, trong một nghiên cứu phase 2a mù đôi: ruxolitinib bôi cải thiện tổn thương nhiều hơn so với calcipotriene và betamethasone dipropinonate sau 28 ngày và ít tác dụng phụ hơn [9]. Hiệu quả đã được chứng minh tuy nhiên hiện nay FDA chưa đồng thuận để sử dụng jakinib trên đối tượng vảy nến thể mảng.

Với đối tượng viêm khớp vảy nến, FDA đã đồng thuận cho sử dụng tofacitinib trong điều trị do hiệu quả của tofacitinib tốt hơn so với giả dược và tương tự với adalimumab. Thuốc jakinib còn giúp cải thiện ở những bệnh nhân viêm khớp vảy nến không đáp ứng với liệu trình 6 tháng điều trị ít nhất một loại ức chế TNF-α. Mặc dù liều tofacitinib 10mg x 2 lần/ngày cho kết quả điều trị tốt hơn tuy nhiên liều 5mg x 2 lần/ngày được sử dụng nhiều hơn do ít tác dụng phụ nguy hiểm hơn [10].

3.3. Viêm da cơ địa

Cơ chế bệnh sinh VDCĐ phức tạp nhưng một phần thông qua tăng cường miễn dịch tế bào qua Th2, làm tăng IL- 4, IL-5, IL-13. Dupilumab – kháng thể đơn dòng ức chế IL4Ra, receptor chung của cả IL-4 và 13 là thuốc sinh học đầu tiên được FDA chấp thuận trong điều trị VDCĐ ngoài ra các thuốc kháng thể đơn dòng trung hoà Il-13,31,33 đang trong các thử nghiệm phase 2/3 điều trị VDCĐ còn các thuốc ức chế IL-17A, ức chế tiểu phần p40 của IL23/12 như secukinumab và ustekinumab cũng đã được thử nghiệm trên BN VDCĐ. Do có sự tham gia của nhiều quá trình viêm nên việc sử dụng jakinib có cơ sở bởi thuốc ức chế tín hiệu của nhiều cytokine.

Đối với VDCĐ thì tofacitinib và baricitinib được nghiên cứu nhiều nhất.

Tác giả Bisonnette và cs so sánh mỡ tofacitinib 2% bôi 2 lần/ngày với giả dược cho kết quả tại tuần thứ 4, điểm EASI (Eczema Area and Severity Index) của nhóm dùng tofacitinib giảm 81,7% so với ban đầu, trong khi đó ở nhóm giả dược chỉ là 29,9% (p<0,001), đồng thời tofacitinib cũng giúp làm giảm ngứa tốt hơn [11].

Trên tạp chí JAAD năm 2019, tác giả Guttman – Yasssky công bố một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi có nhóm chứng phase 2 trên đối tượng VDCĐ mức độ vừa và nặng dùng baricitinib 2 – 4 mg kết hợp với corticoid bôi so với giả dược. Kết quả cho thấy ở tuần 16: nhóm dùng baricitinib giảm EASI khoảng 65% còn ở nhóm placebo là 46%. Tỉ lệ giảm EASI ở nghiên cứu khác dùng dupilumab phối hợp corticoid bôi là 77% (so với 43% ở nhóm placebo). Ngoài ra ngay ở tuần 4, nhóm dùng baricitinib 4mg đã giảm 54% điểm EASI (gần với tác dụng đỉnh); còn triệu chứng ngứa thì đã giảm đáng kể ngay từ tuần 1, sớm hơn so với các loại thuốc sinh học khác. Hiện nay, có 2 nghiên cứu phase III đang được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của baricitinib uống đơn trị liệu trong VDCĐ [12].

4. Kết luận

Như vậy, hiệu quả của thuốc ức chế janus kinase trong điều trị các bệnh lý da liễu đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng. Hy vọng trong tương lai sẽ có thêm các nghiên cứu về tác dụng của nhóm thuốc này trên đối tượng người Việt Nam.

Tài liệu tham khảo

  1. Number 3 S.V. 23 (2018). Janus Kinase Inhibitors: A Review of Their Emerging Applications in Dermatology. Skin Therapy Letter, <https://www.skintherapyletter.com/dermatology/janus-kinase-inhibitors-emerging-applications-review/>, accessed: 05/24/2020.
  2. Solimani F., Meier K., and Ghoreschi K. (2019). Emerging Topical and Systemic JAK Inhibitors in Dermatology. Front Immunol, 10.
  3. Bechman K., Subesinghe S., Norton S., et al. (2019). A systematic review and meta-analysis of infection risk with small molecule JAK inhibitors in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 58(10), 1755–1766.
  4. Ciechanowicz P., Rakowska A., Sikora M., et al. (2019). JAK-inhibitors in dermatology: current evidence and future applications. Journal of Dermatological Treatment, 30(7), 648–658.
  5. Phan K. and Sebaratnam D.F. (2019). JAK inhibitors for alopecia areata: a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol, 33(5), 850–856.
  6. Kim B. and Kim H. (2017). Successful hair regrowth in a Korean patient with alopecia universalis following tofacitinib treatment. smedj, 58(5), 279–280.
  7. Zhang J., Tsai T.-F., Lee M.-G., et al. (2017). The efficacy and safety of tofacitinib in Asian patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: A Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Dermatol Sci, 88(1), 36–45.
  8. Bachelez H., van de Kerkhof P.C.M., Strohal R., et al. (2015). Tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a phase 3 randomised non-inferiority trial. Lancet, 386(9993), 552–561.
  9. Punwani N., Scherle P., Flores R., et al. (2012). Preliminary clinical activity of a topical JAK1/2 inhibitor in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol, 67(4), 658–664.
  10. Sonthalia S. and Aggarwal P. (2019). Oral Tofacitinib: Contemporary Appraisal of Its Role in Dermatology. Indian Dermatol Online J, 10(5), 503–518.
  11. Bissonnette R., Papp K.A., Poulin Y., et al. (2016). Topical tofacitinib for atopic dermatitis: a phase IIa randomized trial. Br J Dermatol, 175(5), 902–911.
  12. Guttman-Yassky E., Silverberg J.I., Nemoto O., et al. (2019). Baricitinib in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: A phase 2 parallel, double-blinded, randomized placebo-controlled multiple-dose study. J Am Acad Dermatol, 80(4), 913-921.e9.

Bài viết: Bs.Ths Thái Thị Diệu Vân

Đăng bài: Phòng CTXH

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *