Thuốc ức chế Janus kinase đường uống trong điều trị viêm da cơ địa: Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp

Đặt vấn đề   

Viêm da cơ địa (Atopic Dermatitis - AD) là một rối loạn viêm da phổ biến được tìm thấy ở 20% trẻ em và 10% người lớn trên thế giới.Tình trạng này được đặc trưng bởi các tổn thương mụn nước, ngứa, bệnh mãn tính hoặc có các đợt tái phát. Cơ chế bệnh sinh của viêm da cơ địa rất phức tạp và bao gồm rối loạn điều hòa hàng rào, di truyền, thay đổi hệ vi sinh vật trên da và rối loạn chức năng miễn dịch type 2. AD được thúc đẩy bởi phản ứng tăng lên của tế bào T type2 (Th2) giải phóng các cytokine như IL-4, IL-5, IL-13 và IL-31. 4

Ngoài các chất làm mềm da, liệu pháp tại chỗ là phương pháp điều trị chính cho AD bao gồm corticosteroid, chất ức chế calcineurin và chất ức chế phosphodiesterase. Ở những bệnh nhân bị AD nặng hoặc không được kiểm soát bằng liệu pháp tại chỗ, nên sử dụng liệu pháp quang trị liệu hoặc liệu pháp toàn thân như corticosteroid, cyclosporine, methotrexate hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác. Dupilumab, một chất ức chế thụ thể IL-4 và IL-13, là thuốc sinh học đầu tiên được phê duyệt để điều trị AD. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không đạt được điều trị hoàn toàn và cần có các lựa chọn điều trị thay thế. Một nghiên cứu gần đây so sánh dupilumab và upadacitinib, một chất ức chế JAK phân tử nhỏ, ở người lớn mắc AD từ trung bình đến nặng cho thấy upadacitinib có hiệu quả vượt trội hơn. Bằng chứng cho con đường chuyển đổi tín hiệu Janus kinase và bộ kích hoạt phiên mã (JAK-STAT) trong điều trị AD đã trở nên mạnh mẽ hơn trong những năm gần đây. Con đường JAK-STAT bao gồm bốn Janus kinase [JAK1, JAK2, JAK3, tyrosine kinase 2 (TYK2)] và bảy protein STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B và STAT6). Janus kinase (JAK) cư trú trong tế bào chất và liên kết với các thụ thể cytokine loại 1 và loại 2. Khi được kích hoạt bằng liên kết phối tử cụ thể, JAK bị phosphoryl hóa. Sau đó, các JAK phosphoryl hóa protein STAT liên quan của chúng, protein này giảm dần và di chuyển đến nhân, do đó điều chỉnh quá trình phiên mã gen. Nhiều cytokine đã được xác định để kích thích con đường JAK-STAT bao gồm các cytokine liên quan đến AD (IL-4, IL-5 và IL-13).

Chất ức chế JAK là những phân tử nhỏ khuếch tán vào tế bào và ức chế phần kinase của JAK. Phosphoryl hóa bị chặn và quá trình truyền tín hiệu nội bào bị ức chế. Thuốc ức chế JAK được bào chế dưới dạng thuốc uống hoặc thuốc bôi và có thể được nhóm thành thuốc thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai. Thế hệ đầu tiên của chất ức chế JAK ít chọn lọc hơn trong liên kết mục tiêu so với thế hệ thứ hai. Nhiều chất ức chế JAK thế hệ đầu tiên bao gồm JAK2 làm mục tiêu. JAK2 kiểm soát tín hiệu erythropoietin, thrombopoietin, IL-11, G-CSF và GM-CSF. Sự ức chế JAK2 có thể dẫn đến giảm tế bào máu bao gồm thiếu máu và giảm bạch cầu trung tính. Thế hệ đầu tiên của chất ức chế JAK bao gồm tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib, delgocitinib và oclacitinib. Oclacitinib hiện chỉ được phép sử dụng trong thú y. Nhiều nghiên cứu hiện đang được tiến hành để điều tra cả thuốc ức chế JAK thế hệ thứ nhất và thứ hai để điều trị AD. Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu đã thực hiện đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) để đánh giá bằng chứng về việc sử dụng chất ức chế JAK trong điều trị AD.

Phương pháp

Một đánh giá tài liệu có hệ thống về các chất ức chế JAK trong điều trị AD đã được tiến hành và báo cáo dựa trên Các mục Báo cáo Ưu tiên cho Đánh giá Hệ thống và Phân tích Tổng hợp bằng PubMed, ClinicalTrials.gov, CENTRAL, MEDLINE/Ovid, Embase và các trang web tài trợ từ khi thành lập đến ngày 30 tháng 9 năm 2021. Tài liệu tham khảo của các bài báo liên quan đã được xem xét. Chỉ các RCT của chất ức chế JAK để điều trị AD với nhiều hơn một nghiên cứu được đưa vào. Dữ liệu được trích xuất và phân tích tổng hợp được thực hiện bằng quy trình meta trong STATA phiên bản 12.1. Rủi ro sai lệch được đánh giá bằng Công cụ Rủi ro sai lệch Cochrane. Bốn kết quả được phân tích bao gồm đáp ứng EASI-75 (Eczema Area Severity Index - Chỉ số mức độ nghiêm trọng của vùng chàm)(cải thiện ≥75% điểm EASI so với ban đầu), phần trăm thay đổi trong điểm EASI, phần trăm đối tượng đạt được IGA (Investigator Global Assessment) ở mức rõ ràng hoặc gần như rõ ràng (IGA) 0/1), và cải thiện ≥ 4 điểm trong thang đánh giá mức độ ngứa (NRS).

Kết quả và bàn luận

Trong đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp này, nhóm nghiên cứu thấy rằng cả ba chất ức chế JAK đều hiệu quả hơn giả dược trong việc đạt được EASI-75, phần trăm thay đổi về điểm EASI, phản ứng IGA là 0 hoặc 1 và lớn hơn hoặc bằng 4- cải thiện điểm NRS ngứa ở bệnh nhân AD. Nhìn chung, phần lớn các điểm cuối cho thấy không có sự không đồng nhất đáng kể đối với mỗi liều.

Upadacitinib có hiệu quả cao nhất trong số ba chất ức chế JAK được phân tích. Upadacitinib 30 mg có hiệu quả hơn đáng kể về mặt thống kê so với tất cả các liều thuốc ức chế JAK khác bên cạnh abrocitinib 200 mg và upadacitinib 15 mg trong việc đạt được đáp ứng EASI-75 so với giả dược. Upadacitinib 30 mg cũng giảm đáng kể phần trăm EASI so với mọi liều thuốc ức chế JAK khác và upadacitinib 15 mg. Abrocitinib 200 mg đã giảm đáng kể về mặt thống kê phần trăm EASI so với từng liều trong số ba liều baricitinib. Ngoài ra, upadacitinib 30 mg có tỷ lệ đạt được đáp ứng IGA là 0 hoặc 1 cao hơn đáng kể về mặt thống kê so với mọi liều abrocitinib và baricitinib. Tuy nhiên, sự khác biệt giữa upadacitinib 30 mg và upadacitinib 15 mg trong phản ứng IGA 0/1 không có ý nghĩa thống kê. Cuối cùng, upadacitinib 30 mg có tỷ lệ đạt được mức cải thiện lớn hơn hoặc bằng 4 điểm về NRS ngứa cao hơn đáng kể so với mọi liều abrocitinib và baricitinib. Upadacitinib 15 mg cũng được phát hiện là hiệu quả hơn đáng kể trong ba kết quả (% thay đổi về EASI, IGA 0/1 và cải thiện ≥ 4 điểm về NRS ngứa) bên cạnh abrocitinib 200 mg (% thay đổi về EASI và IGA 0/1) và baricitinib 4 mg (≥ 4 điểm cải thiện NRS ngứa). Dựa trên những kết quả này, upadacitinib với liều 30 mg dường như là phương pháp điều trị bằng đường uống hiệu quả nhất trong số ba chất ức chế JAK được kiểm tra đối với AD từ trung bình đến nặng.

Các chất ức chế JAK đã được quảng cáo là có hồ sơ an toàn chấp nhận được trong nhiều nghiên cứu. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh zona ở nhóm điều trị cao hơn so với nhóm dùng giả dược. Phát hiện này phù hợp với một phân tích tổng hợp trước đây cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh herpes zoster ở nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dùng thuốc ức chế JAK. Hơn nữa, các đặc tính điều hòa miễn dịch của các chất ức chế JAK dẫn đến mối lo ngại về khả năng ác tính gia tăng. Trong nghiên này, tám bệnh nhân trong nhóm upadacitinib và hai bệnh nhân trong nhóm giả dược đã gặp biến cố bất lợi là bệnh ác tính. Trong nhóm upadacitinib, có năm bệnh nhân bị ung thư da không phải khối u ác tính và một bệnh nhân bị ung thư hậu môn, dạ dày và vú. Tất cả các bệnh ung thư, ngoại trừ hai trong số các bệnh ung thư da không phải khối u ác tính, được coi là không liên quan đến thuốc. Tuy nhiên, dữ liệu an toàn dài hạn sẽ được yêu cầu để đánh giá thêm nguy cơ ác tính.

Một lĩnh vực đáng quan tâm khác với các chất ức chế JAK là liệu chúng có gây ra khuynh hướng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) hay không. Hai nghiên cứu gần đây đã đánh giá sự an toàn của thuốc ức chế JAK và cả hai nghiên cứu đều kết luận rằng không có sự gia tăng đáng kể về sự xuất hiện của VTE ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, bệnh viêm ruột hoặc các bệnh qua trung gian miễn dịch khác. Tuy nhiên, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã hạn chế sử dụng baricitinib ở mức 2 mg mỗi ngày do lo ngại về nguy cơ VTE gia tăng. Hơn nữa, một nghiên cứu khác ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trên 50 tuổi có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch cho thấy nguy cơ mắc VTE tăng lên ở nhóm dùng tofacitinib 10 mg hai lần mỗi ngày trong quá trình phân tích tạm thời. Kết quả là tất cả các đối tượng được chuyển sang dùng tofacitinib 5 mg hai lần một ngày. Trong nghiên cứu này, một bệnh nhân trong mỗi nhóm giả dược, abrocitinib và baricitinib đã phát triển biến cố thuyên tắc huyết khối. Để nghiên cứu sâu hơn về một biến cố hiếm gặp như VTE, cần phải đánh giá số lượng bệnh nhân lớn hơn hoặc trên cơ sở dữ liệu đã đăng ký.

Kết luận

Các chất ức chế JAK đã được chứng minh là một phương pháp điều trị hiệu quả cho AD. Upadacitinib, ở mức 30 mg, được phát hiện là chất ức chế JAK đường uống hiệu quả nhất đối với AD. Cần có thêm các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng so sánh giữa các chất ức chế JAK để xác nhận những kết quả này cũng như khám phá tính hiệu quả và an toàn lâu dài của các phân tử này.

Nguồn: Lee, Kevin P et al. “Oral Janus kinase inhibitors in the treatment of atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis.” Skin health and disease vol. 3,1 e133. 23 May. 2022.

Viết bài: Khoa Dược

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội