Porphyria hồng cầu di truyền: Nhân hai trường hợp lâm sàng

Porphyrin là một nhóm bệnh do bất thường trong quá trình tổng hợp nhân hem của hemoglobin. Porphyria hồng cầu di truyền (Congenital erythropoietic porphyria – CEP) hay còn gọi là bệnh Gunther là một thể porphyrin bọng nước rất hiếm gặp với tỉ lệ dưới 1/1.000.000 (chưa đến 500 trường hợp được báo cáo trên toàn thế giới cho đến thời điểm này). Nguyên nhân của bệnh là đột biến gen lặn trên nhiễm sắc thể thường gây ra một thiếu hụt UROS (enzyme thứ 4 trong con đường tổng hợp nhân hem). Bệnh biểu hiện từ nhỏ, thường trong vòng 10 năm đầu đời và hầu hết bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành.

1. BÁO CÁO LÂM SÀNG

Hai bệnh nhân, dân tộc Kinh, là hai anh em ruột (con đầu và con thứ hai) trong một gia đình có ba anh em. Bố mẹ trẻ không kết hôn cận huyết. Cả hai bố mẹ, đứa con thứ 3 và những người khác trong gia đình ba đời không có mắc bệnh tương tự.

1.1. Trường hợp 1

Trẻ nam, 13 tuổi là con thứ nhất trong gia đình, sinh thường, đủ tháng, cân nặng lúc sinh là 3,0kg. Sau đẻ 6 tháng trẻ xuất hiện các bọng nước rải rác tập trung chủ yếu ở vùng mặt, bàn tay, chân. Tổn thương lành để lại sẹo, một số tổn thương trợt, loét. Bố trẻ để ý thấy nước tiểu của trẻ có màu đỏ từ khi mới sinh. Trẻ phát triển tâm thần vận động bình thường so với lứa tuổi, và không có các dấu hiệu bất thường về thần kinh. Trẻ được chẩn đoán Porphyria hồng cầu di truyền – Thiếu máu từ năm 1 tuổi, theo dõi và truyền máu định kì hàng tháng.

Khám hiện tại:

• Toàn trạng ổn định, cân nặng 26,5kg.
• Da niêm mạc nhợt.
• Gan to dưới bờ sườn 4-5 cm, lách to độ 3.
• Tổn thương da là các một số vết loét ở vùng đầu mặt, bàn tay, bàn chân. Tổn thương lớn nhất ở đỉnh đầu kích thước 4 x 6 cm, ranh giới rõ, chảy dịch, có mùi hôi. Da xơ cứng vùng mặt, bàn tay, cẳng tay. Nhiều sẹo teo da, dính da, tăng giảm sắc tố phân bố chủ yếu ở vùng da hở như mặt, cẳng tay, cẳng chân. Ngón tay cụt đốt, nhiều sẹo dính da, biến dạng khớp, chủ yếu ở bàn tay.
• Rụng tóc sẹo vùng đầu.
• Răng màu đỏ, nước tiểu màu đỏ.
• Khám chuyên khoa mắt: chưa phát hiện bất thường.

Xét nghiệm:

• Công thức máu: Hồng cầu: 3.75 T/l, Hemoglobin: 89g/l, Hematocrit: 0.28, Bạch cầu: 3.3 G/l, NEU: 1.5 G/l, Tiểu cầu: 112 G/l.
• Sinh hóa máu: Ure: 4.4 mmol/l, Creatinin: 30 umol/l, AST: 47 U/l, ALT: 12 U/l.
• Tổng phân tích nước tiểu: Protein: âm tính, Urobilinogen: ++ 4mg/dl, Hồng cầu: âm tính, Porphyrin niệu: dương tính.
• Siêu âm ổ bụng: hình ảnh gan lách to, nhu mô đều, không có khối khu trú.

1.2. Trường hợp 2

Trẻ nữ, 11 tuổi, là em của bệnh nhân trong trường hợp 1. Theo lời bố bệnh nhân kể: trẻ là con thứ 2, sinh thường, đủ tháng, cân nặng lúc sinh là 2,8kg. Sau đẻ 8 tháng trẻ xuất hiện các bọng nước rải rác tập trung chủ yếu ở vùng bàn tay, chân. Tổn thương lành để lại sẹo. Bố trẻ phát hiện ra thấy trẻ đi tiểu màu đỏ từ khi mới sinh. Tâm thần vận động của trẻ phát triển bình thường so với lứa tuổi, không có dấu hiệu bất thường về thần kinh. Trẻ được chẩn đoán Porphyria hồng cầu di truyền – Thiếu máu, theo dõi và truyền máu định kì.

Khám hiện tại:

• Toàn trạng ổn định, cân nặng 28 kg.
• Da niêm mạc hồng
• Gan to dưới bờ sườn 4-5 cm, lách to độ 2
• Tổn thương da là các sẹo teo da, dính da, tăng giảm sắc tố phân bố chủ yếu ở vùng da hở như mặt, đầu cẳng tay, cẳng chân. Loét và dính đốt xa ngón tay 2 bên; dính ngón 1 và 2 tay trái; đau các đầu ngón.
• Rụng tóc sẹo vùng đầu.
• Rậm lông vùng vai, cánh tay, mặt.
• Răng màu đỏ, nước tiểu màu đỏ.
• Khám chuyên khoa mắt: chưa phát hiện bất thường.

Xét nghiệm:

• Công thức máu: Hồng cầu: 4.7 T/l, Hemoglobin: 112 g/l, Hematocrit: 0.34, Bạch cầu: 5.7 G/l, NEU: 2.3 G/l, Tiểu cầu: 208 G/l.
• Sinh hóa máu: Ure: 5.2 mmol/l, Creatinin: 41 umol/l, AST: 45 U/l, ALT: 20 U/l
• Tổng phân tích nước tiểu: Protein: âm tính, Urobilinogen: + 1mg/dl, Hồng cầu: âm tính, Porphyrin niệu: dương tính
• Siêu âm ổ bụng: hình ảnh gan lách to, nhu mô đều, không có khối khu trú.

2. BÀN LUẬN

Porphyria hồng cầu di truyền được mô tả lần đầu tiên vào năm 1874, là bệnh thuộc nhóm rối loạn porphyrin, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Rối loạn porphyrin được phân loại thành 2 nhóm chính:

• Cấp tính: porphyrin cơn cấp (AIP), porphyria variegate (VP), hereditary coproporphyria (HCP) thiếu hụt ALA dehydratase
• Không cấp tính porphyrin da chậm (PCT), porphyrin hồng cầu di truyền (CEP), porphyrin hồng cầu (EPP), porphyrin tại hồng cầu-gan (HEP)

CEP là bệnh do thiếu hụt enzym UROS, làm cho ứ đọng uroporphyrin I và coproporphyrin I trong huyết thanh, hồng cầu, phân, nước tiểu, mô khác. Porphyrin hấp thụ photon ở bước sóng 408 nm, giải phóng năng lượng, từ đó gây tổn thương mô, chủ yếu ở vùng tiếp xúc với ánh sáng.

Triệu chứng lâm sàng có thể xảy ra từ lúc trong tử cung với tan máu nặng hoặc triệu chứng nhẹ khởi phát ở người lớn với tổn thương đặc trưng da là tăng nhạy cảm ánh sáng, nước tiểu máu đỏ – hồng.

Báo cáo trên 29 ca CEP của Katugampola và cộng sự, có 76% bệnh nhân khởi phát trước 5 tuổi với các triệu chứng như nước tiểu đỏ, vàng da sơ sinh, thiếu máu. Trong số đó có 12 bệnh nhân có ít nhất 1 triệu chứng của CEP tại thời điểm sinh như: nước tiểu đỏ, vàng da, thiếu máu/giảm tiểu cầu, gan lách to. Những bệnh nhân khởi phát muộn sau 10 tuổi thường được chẩn đoán với triệu chứng da mà không có triệu chứng nước tiểu đỏ.

• Tổn thương cơ bản ở da:
• Mụn nước bọng nước dễ vỡ, chứa dịch, dịch có thể phát huỳnh quang màu hồng. Tổn thương có thể nhiễm khuẩn thứ phát, lâu liền, thường để lại sẹo. Thường dẫn đến tự cụt tổ chức đầu cực như tai, mũi, các ngón tay… Porphyria hồng cầu di truyền là thể bệnh có triệu chứng tự cắt cụt – mất tổ chức đầu cực nhiều nhất trong các thể porphyria.
• Móng: khía dọc móng, bọng nước dưới móng, dày sừng, tách móng…
• Có thể có rậm lông với lông như lông tơ, đen, dài và đặc biệt rõ hơn ở vùng da tiếp xúc ánh nắng như mặt, cổ, các chi. Da đầu có thể gặp rụng tóc sẹo.
• Tổn thương mắt: sợ ánh sáng, viêm giác mạc, kết mạc, dính kết mạc mi mắt – nhãn cầu, thậm chí là mù; tăng giảm sắc tố da không đều.
• Răng màu hồng là một triệu chứng đặc hiệu của bệnh, gặp ở cả răng sữa và răng vĩnh viễn
• Thiếu máu tan máu kèm với giảm thời gian sống hồng cầu (36 với 120 ngày) và hội chứng cường lách. Hiện tại nguyên nhân của thiếu máu chưa được biết rõ, nguyên nhân có thể do hồng cầu chứa nhiều porphyrin nhạy cảm ánh sáng hay là do khuyết tật cấu trúc bên trong hồng cầu.
• Các biểu hiện khác bao gồm lách to, sỏi mật giàu porphyrin, hồng cầu non ở tủy xương phát huỳnh quang.

Chẩn đoán phân biệt của CEP chủ yếu là với những thể porphyrin khác như PCT, EPP do có một số tổn thương da khác nhau. PCT là thể khởi phát muộn, có cả tổn thương da và gan, mức độ nhạy cảm ánh sáng nhẹ hơn CEP. EPP cũng thường khởi phát sớm tương tự CEP tuy nhiên tổn thương chủ yếu là dát đỏ dai dẳng mà thường không có bọng nước và không có các dấu hiệu khác như răng đỏ, rậm lông, thiếu máu, cường lách.

Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh và loại đột biến gen. Đa số các bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành với số tuổi trung bình là 40-60 trường hợp. Trong loạt 29 trường hợp ở châu Âu, hai yếu tố tiên lượng quan trọng nhất là tuổi khởi phát và biểu hiện ở hệ huyết học. Tuổi khởi phát muộn thường có triệu chứng nhẹ hơn và có thể chỉ có triệu chứng ở da. Trong số đó, 17 bệnh nhân có tổn thương da đỡ dần theo thời gian, 12 bệnh nhân tiến triển da nặng dần và 1 trường hợp xuất hiện ung thư da. Bệnh nhân CEP thường có triệu chứng da nhẹ hơn vào mùa đông.

Hai bệnh nhân của chúng tôi là hai anh em ruột trong một gia đình có ba anh em, và đều có triệu chứng sớm ngay trong thời kì thơ ấu với các triệu chứng sớm như nước tiểu đỏ, tổn thương da, thiếu máu phụ thuộc truyền máu. Trong y văn, Arfan cũng báo cáo 3 chị em ruột cùng mắc CEP, trong có 2 người khởi phát sớm và 1 người khởi phát muộn và bố mẹ hoàn toàn khỏe mạnh.

Hiện nay điều trị Porphyria hồng cầu di truyền vẫn còn là vấn đề nhiều thách thức. Điều trị bao gồm tránh nắng và điều trị triệu chứng:

• Tránh nắng tuyệt đối: mặc quần áo bảo vệ, bôi kem chống nắng
• Chăm sóc da, răng, mắt
• Bổ sung vitamin D
• Cắt lách có thể cải thiện đáng kể thiếu máu, thiếu tiểu cầu.
• Truyền các khối hồng cầu định kỳ nhằm mục đích giảm tạo máu do đó giảm tạo ra các sản phẩm porphyrin, lúc này cần quan tâm đến vấn đề quá tải sắt.
• Uống than hoạt dùng trong những trường hợp nhẹ, làm giảm lượng porphyrin huyết tương và da, và giảm hoàn toàn tăng nhạy cảm ánh sáng trong khi điều trị, tuy nhiên kết quả báo cáo trên 1 bệnh nhân đơn lẻ, nên còn đặt nhiều nghi vấn.
• Thải sắt: cải thiện mức độ tan máu và nhạy cảm ánh sáng.
• Cấy ghép tủy xương từ người khác có nhiều hứa hẹn, được coi là lựa chọn ưu tiên đầu tiên trong điều trị hiện tại, nhất là trong những trường hợp nặng. Số lượng ca thành công điều trị CEP bằng ghép tủy xương còn hạn chế, khoảng 20-30 trường hợp đuộc báo cáo. Lứa tuổi ghép trung bình là 5-6 tuổi, với chỉ định chính là thiếu máu phụ thuộc truyền máu, genotype thể nặng.
• Liệu pháp gen và thuốc liên quan đến thay đổi cấu trúc protein: đã được nghiên cứu từ lâu tuy nhiên vẫn còn là giả thuyết. Đột biến UROS làm thay đổi protein folding (cuộn gấp protein), từ đó làm phân hủy enzym sớm. Một số phân tử như ciclopirox và ức chế proteasome được nghiên cứu để điều trị CEP trong tương lai.
• Chẩn đoán trước sinh: một đứa trẻ có anh chị mắc CEP có nguy cơ 50% mắc CEP. Vì vậy, cần xem xét kĩ trước khi mang thai và cân nhắc các biện pháp chẩn đoán trước sinh.

Kết luận: Porphyria hồng cầu di truyền là một bệnh hiếm, do thiếu hụt hoạt động ezym tổng hợp hem là UROS. CEP thường khởi phát sớm ở những năm đầu tiên, tuy nhiên có thể khởi phát ở người lớn, không có sự khác biệt về giới tính và chủng tộc. Cần chẩn đoán sớm và lên kế hoạch điều trị, theo dõi sớm nhất cho bệnh nhân để hạn chế tối đa các biến chứng về da, mắt, hệ máu cho bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Văn Thường, (2019). Rối loạn chuyển hóa Porphyrin. Bệnh học da liễu tập 3. Nhà xuất bản Y học.
2. Nguyễn Văn Thường, (2019). Porphyrin hồng cầu di truyền. Hình ảnh lâm sàng, chẩn đoán và điều trị trong chuyên ngành da liễu, Nhà xuất bản y học.
3. Howard M., Hall A., and Ramsay D. (2017). Congenital erythropoietic porphyria (Gunther disease) – long-term follow up of a case and review. Dermatol Online J, 23(2).
4. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. Eighth edition.
5. Sankha Koley (2012). CONGENITAL ERYTHROPOIETIC PORPHYRIA: TWO CASE REPORTS. Indian J Dermatol. 2011 Jan-Feb; 56(1): 94–97.

6. P. Katugampola, (2012). Congenital erythropoietic porphyria: a single-observer clinical study of 29 cases. British Journal of Dermatology
7. Ali Kahila, (2020). Congenital erythropoietic porphyria (Gunther disease):a case Oxford Medical Case Reports, 2020;7,227–230
8. Arfan Ul Bari, (2017). Congenital erythropoietic porphyria in three Indian J Dermatol Venereol Leprol|September-October 2007| Vol 73|Issue 5
9. Volkan Ciftci (2019). Congenital erythropoietic porphyria with erythrodontia: A case International Journal of Paediatric Dentistry Volume 29, Issue 4

Bài viết: BSNT Hồ Phương Thùy

Đăng bài: Phòng CTXH