Dấu ấn interferon type 1 trong lupus ban đỏ hệ thống

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) thuộc nhóm bệnh mô liên kết tự miễn, được đặc trưng bởi việc sản xuất nhiều loại tự kháng thể khác nhau. Các tự kháng thể này gắn kết với các tự kháng nguyên tạo thành các phức hợp miễn dịch lưu hành trong cơ thể, lắng đọng tại các mô và gây ra tình trạng viêm mạn tính. Sự mất dung nạp tự thân được coi là cơ chế bệnh sinh chính, dẫn đến rối loạn điều hòa ở cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi. Trong đó, Interferon type 1 (IFN-I) đóng vai trò là một trong những cơ chế thúc đẩy quan trọng nhất dẫn đến sự khởi phát và phát triển của SLE. IFN-I hoạt động như một cầu nối tín hiệu giữa các yếu tố môi trường và bộ gen thông qua các cơ chế biểu di truyền.

1. Dấu ấn IFN-I trong sinh bệnh học của SLE

IFN-I là một nhóm các cytokin (điển hình là IFN-α) đóng vai trò then chốt trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Trong SLE, IFN-I không chỉ đơn thuần là protein gây viêm mà còn là trung tâm điều phối phức tạp, nơi các sai lệch về biểu di truyền hội tụ để duy trì vòng xoắn bệnh lý tự miễn mạn tính. Dấu ấn của IFN-I trong SLE được thể hiện qua 4 khía cạnh sau:

Chỉ số IFN Score (Interferon Signature)

• Bản chất: Đây là một "chữ ký di truyền" phản ánh mức độ biểu hiện quá mức của các gen được kích thích bởi IFN (ISGs: interferon-stimulated genes) trong các tế bào miễn dịch, đặc biệt là tế bào B.
• Các gen thành phần: Các gen tiêu biểu tham gia vào chỉ số này bao gồm MX1, TRIM22, OAS2, OAS3 và OASL. Tăng biểu hiện của MX1 và TRIM22 trong tế bào T thúc đẩy sự hoạt hóa quá mức của tế bào T và sản xuất cytokine sai lệch, đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt các đợt bùng phát của SLE
• Ý nghĩa lâm sàng: Chỉ số IFN score có mối tương quan thuận chặt chẽ với chỉ số hoạt độ bệnh (SLEDAI) và được coi là dấu hiệu dự báo cho các đợt bùng phát SLE.

Dấu ấn biểu di truyền: Giảm methyl hóa gen IFI44L

• Cơ chế: nồng độ cao của IFN-I thúc đẩy STAT3 tương tác với TET2, gây ra tình trạng giảm methyl hóa vùng promoter của gen IFI44L.
• Tác động miễn dịch: Khi IFI44L bị biểu hiện quá mức (do giảm methyl hóa) trong tế bào đơn nhân, dẫn tới tăng biểu hiện các thụ thể đồng kích thích trên bề mặt tế bào, thúc đẩy các cytokin liên quan đến Th1/Th17 và tăng cường sự trưởng thành của tế bào tua gai, trực tiếp dẫn đến tình trạng tự miễn.
• Ứng dụng thực tế: Mức độ methyl hóa promoter của IFI44L được xem là một dấu ấn sinh học ổn định và mạnh mẽ trong máu để chẩn đoán SLE ở giai đoạn sớm và dự báo các tổn thương cơ quan cụ thể. Hiện nay đã có phương pháp HRM-Qpcr (High-Resolution Melting-Quantitative Polymerase Chain Reaction) giúp phát hiện dấu ấn này một cách kinh tế và hiệu quả.

Các RNA không mã hóa điều hòa con đường IFN-I

Hệ thống IFN-I được khuếch đại và duy trì thông qua các phân tử RNA không mã hóa (lncRNAs: Long noncoding RNAs):

• lncRNA MALAT1: Tham gia trực tiếp vào con đường SLE do IFN-I trung gian bằng cách làm tăng biểu hiện của các gen ISGs như OAS2, OAS3 và OASL.
• lncRNA RP11-2B6.2: Tại thận, nó hoạt động như chất điều hòa dương tính, ức chế SOCS1 để thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa JAK1, TYK2 và STAT1, từ đó kích hoạt mạnh mẽ con đường IFN-I gây viêm thận lupus.
• lncRNA NRIR (Negative Regulator of Interferon Response): Nồng độ lncRNA NRIR trong huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân SLE, tương quan thuận với chỉ số SLEDAI và nồng độ kháng thể anti-dsDNA.
• lncRNA RP11-273G15.2: Trong tế bào B, nồng độ của nó tỷ lệ thuận với chỉ số IFN và mức độ hoạt động của bệnh.
• miRNA-127-3p (MicroRNA-127-3p): Sự sụt giảm của miRNA này tại mô thận dẫn đến tình trạng quá mẫn của con đường IFN-I, đóng góp vào cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus.

Tác động lên chuyển hóa tế bào

• Nồng độ IFN-α tăng cao gây ức chế circ-CAMTA1 trong tế bào T, dẫn đến rối loạn chuyển hóa glucose và giảm bài tiết IL-2, làm trầm trọng thêm tình trạng mất cân bằng miễn dịch.

2. Các thuốc nhắm mục tiêu dấu ấn IFN-I trong SLE

Việc hiểu rõ vai trò của IFN-I đã mở ra các hướng điều trị nhắm đích mới nhằm kiểm soát bệnh hiệu quả hơn:

• Thuốc nhắm đích trực tiếp (Anifrolumab): Anifrolumab là một kháng thể đơn dòng nhắm vào thụ thể của IFN-I (IFNAR1), từ đó ngăn chặn sự liên kết và truyền tín hiệu của tất cả các loại IFN-I, thúc đẩy quá trình nội bào hóa của IFNAR1, làm giảm số lượng thụ thể trên màng tế bào. Dựa trên các kết quả về hiệu quả và an toàn từ chương trình thử nghiệm lâm sàng TULIP (bao gồm các nghiên cứu giai đoạn 3 TULIP-1 và TULIP-2), Anifrolumab đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) năm 2021 và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) năm 2022 phê duyệt chính thức để điều trị cho người lớn mắc SLE mức độ trung bình đến nặng đang nhận các liệu pháp điều trị chuẩn nhằm mục tiêu kiểm soát bệnh sớm và giảm thiểu sự phụ thuộc vào glucocorticoid.
• Các mục tiêu biểu di truyền tiềm năng:

-    Ức chế miR-155: giúp cải thiện chức năng của Tregs và làm giảm tình trạng viêm trong các mô hình chuột bị lupus.
-    Điều chỉnh miR-125b-5p: sử dụng tế bào gốc trung mô cuống rốn được biến đổi bởi miR-125b-5p có thể làm giảm thâm nhiễm viêm và huyết khối vi mạch tại phổi và thận.
-    Nhắm đích circETS1: sự sụt giảm của circRNA này thúc đẩy hoạt động của bệnh; do đó, việc tác động vào trục miR-1205/FoxP3 liên quan đến nó được coi là một mục tiêu mới để điều trị SLE.
-    Các lncRNA thúc đẩy IFN: Các phân tử như lncRNA XIST, MALAT1 và linc00513 đang được nghiên cứu như các mục tiêu tiềm năng để ức chế con đường tín hiệu interferon quá mẫn, đặc biệt trong các trường hợp viêm thận lupus.

3. Kết luận

Dấu ấn IFN-I trong SLE là một mạng lưới phức tạp bao gồm các biến đổi tại DNA (giảm methyl hóa IFI44L), nồng độ RNA thông tin (IFN score) và các phân tử điều hòa (lncRNA, miRNA), giúp định lượng chính xác trạng thái hoạt hóa miễn dịch của bệnh nhân. Nhắm mục tiêu vào dấu ấn IFN-I giúp kiểm soát bệnh sớm và bảo vệ cơ quan đích hiệu quả hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Postal M, Vivaldo JF, Fernandez-Ruiz R, Paredes JL, Appenzeller S, Niewold TB. Type I interferon in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Current opinion in immunology. Dec 2020;67:87-94. doi:10.1016/j.coi.2020.10.014

2. Dai X, Fan Y, Zhao X. Systemic lupus erythematosus: updated insights on the pathogenesis, diagnosis, prevention and therapeutics. Signal Transduct Target Ther. Mar 17 2025;10(1):102. doi:10.1038/s41392-025-02168-0

3. Tian J, Zhou H, Li W, Yao X, Lu Q. New Mechanisms and Therapeutic Targets in Systemic Lupus Erythematosus. MedComm (2020). Jun 2025;6(6):e70246. doi:10.1002/mco2.70246

4. Zhou X, Zhou S, Li Y. An updated review on abnormal epigenetic modifications in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2024;15:1501783. doi:10.3389/fimmu.2024.1501783

5. Fremond ML, David C, Richez C. Anifrolumab: the new frontier in the treatment of genetic interferonopathies. RMD Open. Sep 23 2024;10(3)doi:10.1136/rmdopen-2024-004780

Viết bài: BS Nguyễn Thị Kim Cúc - Khoa Bệnh da tự miễn và vảy nến D3

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội