Rituximab trong điều trị pemphigus: Từ cơ chế bệnh sinh đến điều trị đích

Pemphigus là nhóm bệnh bọng nước tự miễn trong thượng bì. Tự kháng thể tấn công protein kết dính giữa tế bào sừng, gây ly gai và tạo bọng nước nông, dễ vỡ.

Các thể thường gặp:

• Pemphigus thông thường (pemphigus vulgaris - PV): hay gặp nhất; thường có trợt niêm mạc miệng, có thể kèm tổn thương da.
• Pemphigus vảy lá (pemphigus foliaceus - PF): bọng nước rất nông, nhanh dập vỡ thành vảy tiết; thường không tổn thương niêm mạc.
• Thể ít gặp hơn: pemphigus sùi, pemphigus đỏ da, pemphigus á u, pemphigus IgA.

Hiện nay, mục tiêu điều trị là làm lành tổn thương, duy trì lui bệnh và giảm liều corticosteroid tối đa có thể.

Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế trung tâm là tự kháng thể IgG chống desmoglein 3 (Dsg3) và/hoặc desmoglein 1 (Dsg1). Dsg là protein giúp tế bào sừng bám chặt vào nhau.

Ý nghĩa lâm sàng:

• Kháng Dsg3: thường liên quan tổn thương niêm mạc, nhất là miệng.
• Kháng Dsg1: thường liên quan tổn thương da nông.
• PV có thể chỉ tổn thương niêm mạc hoặc tổn thương cả da và niêm mạc.
• PF chủ yếu liên quan Dsg1 nên hiếm khi có trợt niêm mạc.

Dấu hiệu nhận biết

• Bọng nước nông, dễ vỡ; nhiều trường hợp chỉ còn trợt da, vảy tiết hoặc mài tiết.
•  Vết trợt đau, rát; dễ rỉ dịch, đóng vảy hoặc bội nhiễm.
• Trợt niêm mạc miệng dai dẳng, đau khi ăn uống; có thể kèm tổn thương sinh dục, kết mạc hoặc hầu họng.
• Tổn thương lan rộng làm tăng nguy cơ mất nước, rối loạn điện giải, nhiễm trùng và suy kiệt.

Chẩn đoán

• Lâm sàng: vị trí, mức độ lan rộng, tổn thương niêm mạc, đau, dấu Nikolsky và dấu hiệu nhiễm trùng.
• Mô bệnh học: PV thường có bọng nước trong thượng bì ngay trên lớp đáy; PF có ly gai rất nông ở ở phần cao của lớp gai hoặc lớp hạt.
• Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp: lắng đọng IgG và/hoặc C3 dạng “lưới” quanh tế bào sừng.
• Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp và ELISA kháng Dsg1/Dsg3: hỗ trợ chẩn đoán, phân nhóm bệnh và theo dõi hoạt tính bệnh.

Nồng độ anti-Dsg thường tương quan với hoạt tính bệnh, nhưng quyết định điều trị vẫn phải dựa trên lâm sàng.

Cơ chế tác dụng của rituximab

• Rituximab là kháng thể đơn dòng IgG1 kappa khảm người - chuột kháng CD20. CD20 có trên tế bào B từ giai đoạn tiền B đến tế bào B trưởng thành và tế bào B nhớ; CD20 không có trên tế bào gốc tạo máu, tế bào tiền B rất sớm và hầu như không có trên tương bào trưởng thành.
• Sau khi gắn CD20, rituximab làm cạn kiệt tế bào B qua bốn cơ chế chính:

- Độc tế bào phụ thuộc bổ thể: phần Fc hoạt hóa bổ thể, hình thành phức hợp tấn công màng và gây ly giải tế bào B.

- Độc tế bào phụ thuộc kháng thể: tế bào NK và các tế bào miễn dịch nhận diện phần Fc của rituximab, sau đó tiêu diệt tế bào B đích.

- Thực bào phụ thuộc kháng thể: đại thực bào và bạch cầu thực bào tế bào B đã được rituximab “đánh dấu”.

- Tín hiệu chết tế bào: liên kết CD20 có thể kích hoạt đường truyền tín hiệu dẫn tới chết tế bào theo chương trình.

• Trong pemphigus, tác dụng quan trọng nhất là giảm tế bào B tự phản ứng, đặc biệt tế bào B nhớ, từ đó giảm nguồn tạo kháng thể chống Dsg1/Dsg3. Khi tự kháng thể giảm, hiện tượng ly gai giảm, tổn thương mới ít xuất hiện hơn và vết trợt có điều kiện lành.
• Rituximab không làm mất ngay toàn bộ kháng thể gây bệnh, vì tương bào trưởng thành không biểu hiện CD20. Do đó đáp ứng có thể cần vài tuần đến vài tháng. Một số bệnh nhân còn kháng thể tồn lưu hoặc tái phát khi tế bào B tái lập, vì vậy cần theo dõi tổn thương mới, liều corticosteroid, anti-Dsg và cân nhắc duy trì/tái điều trị theo nguy cơ.

Bằng chứng hiệu quả của rituximab

Rituximab có giá trị vì tác động vào cơ chế bệnh sinh trung tâm của pemphigus, đồng thời giúp giảm phơi nhiễm corticosteroid - yếu tố liên quan nhiều biến chứng khi dùng kéo dài.

• Ritux 3: rituximab phối hợp prednisone ngắn ngày giúp 89% bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn không corticosteroid tại tháng 24, so với 34% ở nhóm prednisone đơn thuần.
• Theo dõi dài hạn Ritux 3: sau thời gian theo dõi trung vị khoảng 7 năm, nhóm rituximab có tỷ lệ sống không bệnh và không corticosteroid ở năm thứ 7 là 72,1%, so với 35,3% ở nhóm prednisone ban đầu; tỷ lệ tái phát thấp hơn, 42,2% so với 83,7%.
• PEMPHIX: ở người lớn mắc PV vừa - nặng, rituximab vượt trội mycophenolate mofetil về lui bệnh hoàn toàn bền vững không dùng corticosteroid ở tuần 52: 40,3% so với 9,5%; đồng thời ít bùng phát hơn và giảm tổng liều corticosteroid tích lũy.

Cách hiểu thực hành: rituximab không chỉ là thuốc “cứu vãn” cho bệnh kháng trị. Với pemphigus vừa - nặng, đặc biệt PV, thuốc có thể được cân nhắc sớm để tăng khả năng lui bệnh bền vững và giảm độc tính do corticosteroid kéo dài.

Bằng chứng an toàn và theo dõi

Đánh giá an toàn của rituximab cần đặt trong bối cảnh so sánh. Trong Ritux 3, nhóm rituximab có ít biến cố bất lợi nặng hơn nhóm dùng prednisone kéo dài. Ngược lại, trong PEMPHIX, biến cố bất lợi nghiêm trọng ở nhóm rituximab nhiều hơn nhóm mycophenolate mofetil. Vì vậy, rituximab hiệu quả cao nhưng không phải thuốc “không độc tính”.

• Trước truyền: kiểm tra nhiễm trùng hoạt động, công thức máu, chức năng gan thận; sàng lọc HBsAg và anti-HBc; cân nhắc IgG, HCV, HIV, lao tiềm ẩn và tình trạng tiêm chủng tùy nguy cơ.
• Trong truyền: theo dõi phản ứng truyền, nhất là lần đầu; cơ sở điều trị cần có quy trình tiền mê, theo dõi sinh hiệu và xử trí phản vệ.

• Sau truyền: theo dõi nhiễm trùng cơ hội, giảm bạch cầu muộn, giảm immunoglobulin, phản ứng da - niêm mạc nặng, tái hoạt viêm gan B và triệu chứng thần kinh gợi ý bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển.
• Vaccine và thai kỳ: hoàn tất vaccine cần thiết trước điều trị khi có thể, tránh vaccine sống trong giai đoạn ức chế miễn dịch; tư vấn tránh thai cho phụ nữ có khả năng mang thai.

Theo dõi an toàn nên đi cùng theo dõi hiệu quả: số tổn thương mới, tốc độ lành vết trợt, liều corticosteroid, anti-Dsg1/anti-Dsg3 và nhu cầu tái điều trị.

Ca lâm sàng minh họa

Bệnh nhân nam, 44 tuổi, bệnh 2 năm với bọng nước ở tay, chân, thân mình, kèm trợt niêm mạc miệng và sinh dục.

Bệnh nhân đi khám tại Bệnh viện Da liễu Trung ương được chẩn đoán pemphigus thông thường với kết quả mô bệnh học (thượng bì có hiện tượng ly gai trên màng đáy, bọng nước trong thượng bì), miễn dịch huỳnh quang trực tiếp (IgG dương tính khoảng gian bào toàn bộ chiều dày thượng bì với đậm độ như nhau), miễn dịch huỳnh quang gián tiếp (IgG dương tính khoảng gian bào ở nồng độ pha loãng cao nhất 1/1280), ELISA ( kháng thể Desmoglein 1 dương tính 21, kháng thể Desmoglein 3 dương tính 42.3).

Bệnh nhân giai đoạn đầu được điều trị Methylprednisolone 60mg/ngày sau giảm 48mg/ngày nhưng đáp ứng kém.

Sau đó bệnh nhân được điều truyền rituximab tấn công theo phác đồ và duy trì sau 6 tháng. Hiện tại sau liều duy trì lần 1, bệnh nhân điều trị Medrol 4mg, đã hết tổn thương da và niêm mạc.

Kết luận

Rituximab là điều trị đích có cơ sở sinh học rõ ràng: thuốc làm giảm tế bào B, giảm tự kháng thể kháng Desmoglein và giúp kiểm soát bệnh bền vững hơn. Với pemphigus vừa - nặng, đặc biệt pemphigus thông thường, rituximab nên được cân nhắc sớm trong chiến lược điều trị cá thể hóa để đạt lui bệnh, giảm tái phát và giảm độc tính do corticosteroid kéo dài.

Tài liệu tham khảo

1. DermNet NZ. Pemphigus vulgaris.

2. Ingold CJ, Kaur R. Pemphigus Vulgaris. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

3. Joly P, Horvath B, Patsatsi A, et al. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(9):1900-1913.

4. Werth VP, Joly P, Mimouni D, et al. Rituximab versus Mycophenolate Mofetil in Patients with Pemphigus Vulgaris. N Engl J Med. 2021;384(24):2295-2305.

5. Tedbirt B, Maho-Vaillant M, Houivet E, et al. Sustained Remission Without Corticosteroids Among Patients With Pemphigus Who Had Rituximab as First-Line Therapy: Follow-Up of the Ritux 3 Trial. JAMA Dermatol. 2024;160(3):290-296.

Viết bài: BSCKII. Đặng Bích Diệp - TS.BSCKII. Quách Thị Hà Giang - 

Khoa Bệnh da Tự miễn và Vảy nến

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội