NHIỄM HERPES SINH DỤC ĐIỀU TRỊ VÀ ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG

 
1. DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN CỦA QUÁ TRÌNH LÂY NHIỄM

     Nhiễm HSV sinh dục là một bệnh nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục phổ biến trên thế giới. Hầu hết nhiễm herpes sinh dục do nhiễm HSV-2 nhưng nhiễm HSV-1 cũng gây ra những biểu hiện lâm sàng tương tự. Điều trị bằng thuốc kháng virus có thể rút ngắn thời gian xuất hiện các biểu hiện lâm sàng. Bệnh nhân không điều trị có thể dẫn tới các biến chứng và tỷ lệ tử vong cũng đáng kể. Bệnh thường tái phát và có thể điều trị dự phòng bằng các thuốc kháng virus.

     Chủ đề này chỉ ra tiến triển tự nhiên của nhiễm HSV, hướng dẫn điều trị và dự phòng tái phát. Dịch tễ học của bệnh, các biểu hiện lâm sàng và các vấn đề khác liên quan đến mắc bệnh ở phụ nữ mang thai được giới thiệu ở chuyên đề chuyên biệt khác.
Sơ nhiễm: Một trường hợp nhiễm HSV xảy ra và được định nghĩa là sơ nhiễm nếu như bệnh nhân có xét nghiệm huyết thanh HSV âm tính với cả HSV-1 và HSV-2 trước khi xuất hiện vết loét ở bộ phận sinh dục. Các dấu hiệu liên quan của đợt sơ nhiễm là các triệu chứng toàn thân như sốt, đau mỏi cơ và đau đầu. Có thể có đau vùng sinh dục hoặc tiểu khó. Các triệu chứng có thể kéo dài trong khoảng 2 – 4 tuần nếu không được điều trị.
Không sơ nhiễm: đề cập đến những trường hợp nhiễm HSV-2 ở những người có kháng thể kháng HSV-1 từ trước [1]. Biểu hiện triệu chứng ở những bệnh nhân không sơ nhiễm bớt rầm rộ hơn so với những người bệnh trước đó không có kháng thể kháng HSV trong máu.
Tái phát có triệu chứng: Bệnh nhân có được điều trị trong giai đoạn sơ nhiễm nhưng virus vẫn còn tiềm tàng, dẫn tới tái phát bệnh sau này. Nhiễm HSV sinh dục thường có tình trạng tái phát cho dù tỷ lệ tái phát ở đường sinh dục gặp HSV-1 ít hơn HSV-2 [2]. Nếu không được điều trị bằng thuốc kháng virus thì tỷ lệ tái phát ở bệnh nhân lần đầu nhiễm HSV-2 khoảng 4 lần mỗi năm, trong đó 40% tái phát 6 lần một năm và 20% tái phát trên 10 lần trong năm đầu. Tỷ lệ tái phát HSV-1 thấp hơn (1 lần mỗi năm) [1,3]. Theo thời gian, những lần tái phát sẽ giảm dần cả về số lượng và mức độ trầm trọng của bệnh [3,4].

Các lần tái phát có thể không có triệu chứng hoặc triệu chứng không điển hình nhất là ở phụ nữ (dễ nhầm với nứt kẽ hoặc viêm da kích ứng vùng sinh dục). Hơn nữa, thời gian xuất hiện thương tổn trung bình của đợt tái phát ngắn hơn so với sơ nhiễm (10 so với 19 ngày) và thời gian phát tán virus cũng thấp hơn (2 so với 9 ngày) [5]. Sau cùng, điều trị bằng thuốc kháng virus không tiêu diệt được virus tiềm ẩn, không giảm được số lần và mức độ nặng của tái phát khi dừng thuốc.
2. CÁC THUỐC KHÁNG VIRUS

     Các thuốc kháng virus như acyclovir, famciclovir và valacyclovir cho thấy hiệu quả tương đương trong điều trị sơ nhiễm HSV cũng như làm giảm khả năng lây truyền của bệnh [6,7]. Famciclovir và valacyclovir có sinh khả dụng đường uống tốt hơn acyclovir. Thuốc bôi tại chỗ có hiệu quả đối với các thương tổn ở vùng rìa niêm mạc và không nên sử dụng [8]. Độ an toàn và khả năng dung nạp của cả 3 thuốc đều tốt.
3. ĐIỀU TRỊ SƠ NHIỄM HSV

     Sơ nhiễm HSV có thể khiến các biểu hiện trên lâm sàng dài hơn với thương tổn là các vết loét nặng, chúng ta nên điều trị bằng thuốc kháng virus cho tất cả các trường hợp sơ nhiễm HSV. Bắt đầu sử dụng các thuốc kháng virus sớm trong vòng 72 giờ sau khi xuất hiện thương tổn sẽ làm giảm thời gian bị bệnh cũng như mức độ trầm trọng của bệnh nhiều ngày cho tới nhiều tuần [9]. Hơn nữa, điều trị bằng các thuốc kháng virus còn làm giảm nguy cơ xuất hiện các biến chứng của sơ nhiễm như viêm màng não và rối loạn đám rối thần kinh cùng cụt [10].

     Điều tra sau đây là các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của điều trị bằng các thuốc kháng virus.
Acyclovir so với giả dược – Hầu hết các số liệu đánh giá hiệu quả của điều trị bằng thuốc kháng virus xuất phát từ các nghiên cứu với acyclovir [5,11]. Ví dụ, trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, 48 bệnh nhân sơ nhiễm HSV được chỉ định acyclovir 200mg 5 lần/ngày trong 10 ngày hoặc giả dược [11]. Acyclovir có tác dụng đáng kể trong giảm đau, giảm thời gian lành thương cũng như thời gian phát tán virus. Các tác dụng tương tự bao gồm nâng cao thể trạng liên quan tới điều trị bằng acyclovir trong nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng với giả dược cũng đã được tìm thấy.
Famciclovir so với acyclovir – Famciclovir, penciclovir đường uống sinh khả dụng cao hơn, thời gian bán huỷ dài hơn so với acyclovir do đó có thể giảm số lần uống thuốc hàng ngày so với acyclovir.

      So sánh hiệu quả điều trị sơ nhiễm HSV bằng famciclovir và acyclovir. Trong 3 thử nghiệm lâm sàng mù đôi có đối chứng với các liều famciclovir khác nhau (125, 250, 500 và 750mg) so với điều trị bằng acyclovir trong 5 hoặc 10 ngày trong số 951 bệnh nhân. Một phần ba trong số bệnh nhân đăng ký tham gia các thử nghiệm này nhiễm HSV tiên phát [12]. Famciclovir uống 3 lần/ngày và acyclovir 5 lần/ngày. So sánh thời gian phát tán virus, thời gian lành thương trung bình và thời gian cải thiện thể trạng giữa các nhánh uống famciclovir và acyclovir trong 10 ngày cho thấy famciclovir liều 125mg không hiệu quả bằng các liều khác.
Valacyclovir so với acyclovir – Valacyclovir và acyclovir có hiệu quả tương đồng, trong khi số lần uống valacyclovir ít hơn acyclovir. Trong một thử nghiệm đa trung tâm so sánh, đối chứng, 643 bệnh nhân người lớn sơ nhiễm HSV sinh dục được chỉ định điều trị 10 ngày bằng acyclovir 200 mg, 5 lần/ngày hoặc valacyclovir 1000 mg 2 lần/ngày [13]. Người ta thấy không có sự khác biệt giữa 2 phác đồ trên đối với thời gian lành thương, thời gian đau, thời gian hết sạch triệu chứng và thời gian phát tán virus.
Valacyclovir so với famcyclovir – Không có nghiên cứu nào trực tiếp so sánh hiệu quả của 2 loại thuốc này trong điều trị sơ nhiễm HSV sinh dục.
Biến chứng của HSV – Có thể chúng ta sẽ cần đến các liệu pháp điều trị khác đường uống trong những trường hợp sơ nhiễm HSV sinh dục kết hợp với một số dấu hiệu lâm sàng nặng như:

     – Các bệnh lý của thần kinh trung ương như viêm màng não vô khuẩn, viêm não hoặc viêm tuỷ cắt ngang;

     – Viêm gan hoặc viêm thành phế nang;

     – Nhiễm HSV lan toả.

     Do thiếu các thử nghiệm lâm sàng liên quan nên liều acyclovir tiêm tĩnh mạch cũng như thời gian tiêm chưa được đề cập. Liều lượng cụ thể của từng bệnh nhân được người ta căn cứ các biểu hiện trên lâm sàng. Với những bệnh nhân nhiễm HSV có biến chứng, CDC Hoa Kỳ khuyến cáo liều acyclovir tiêm tĩnh mạch 5-10mg/kg mỗi 8 giờ trong 2 đến 7 ngày hoặc có thể kéo dài hơn cho đến khi ghi nhận sự cải thiện, sau đó tiếp tục cho đến khi đủ 10 ngày [14].

     Có thể chúng ta sẽ cần kéo dài liệu trình trị liệu đối với những bệnh nhân suy giảm miễn dịch do bệnh ở những bệnh nhân này thường trầm trọng hơn và kéo dài hơn.
Điều trị triệu chứng ở bệnh nhân nhiễm HSV tiên phát – Bệnh nhân nhiễm HSV tiên phát có thể có những triệu chứng khá nặng tại chỗ như đau tại vết loét hoặc vùng cùng cụt. Điều trị bằng thuốc giảm đau hoặc hướng dẫn tắm rửa vệ sinh vùng sinh dục (tắm ngồi – Sitz baths) nhất là đối với phụ nữ đi tiểu khó, có nhiều vết loét sinh dục.

Những bệnh nhân nữ phàn nàn tiểu tiện khó có thể đã xuất hiện nhiễm trùng đường tiết niệu thứ phát. Đặt thông tiểu trong những trường hợp này trong vài ngày, có khi đến hàng tuần, trước khi đặt có thể cho họ sử dụng thuốc giảm đau.
Thời điểm bắt đầu điều trị – Bắt đầu điều trị khi nào cũng là yếu tố rất quan trọng để đạt được hiệu quả cải thiện lâm sàng một cách tối đa. Hầu hết các nghiên cứu đều đánh giá và khuyến cáo chúng ta nên bắt đầu sử dụng thuốc trong vòng 72 giờ sau khi xuất hiện các dấu hiệu trên lâm sàng. Tuy nhiên, chúng ta vẫn nên cho bệnh nhân sử dụng thuốc kháng virus trong những trường hợp đến họ đến sau thời điểm trên.
Tóm tắt điều trị nhiễm HSV sinh dục tiên phát – So với không điều trị gì thì điều trị bằng thuốc kháng virus đường uống giúp làm giảm đáng kể thời gian và mức độ của bệnh với những tác dụng không mong muốn của thuốc là tối thiểu. Do đó, chúng tôi khuyến cáo sử dụng thuốc kháng virus đường uống cho tất cả những trường hợp nhiễm HSV tiên phát không có biến chứng. Với bất kỳ loại thuốc nào trong 3 loại thuốc sẵn có tại tất cả các cơ sở điều trị, hiệu quả tương đương (14-17]. Valacyclovir là thuốc phải uống số lần ít nhất so với 2 loại khác trong khi acyclovir là loại rẻ nhất. Thời gian điều trị là 7 – 10 ngày.

Chúng tôi đồng thuận với hướng dẫn điều trị của CDC năm 2015, khuyến cáo một trong ba phác đồ sau:

     – Acyclovir 400mg 3 lần/1 ngày hoặc 200mg 5 lần/ngày hoặc

     –  Famcyclovir 250mg 3 lần/ngày hoặc

     – Valacyclovir 1000mg 2 lần/ngày.
4. ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG TÁI PHÁT
Các phương pháp điều trị dự phòng – Đối với những bệnh nhân tái nhiễm HSV sinh dục, các yếu tố chúng tôi cân nhắc để đưa ra chiến lược quản lý điều trị phù hợp bao gồm: tần suất tái phát, mức độ trầm trọng của bệnh và nguy cơ lây truyền virus cho bạn tình chưa nhiễm của họ. Thày thuốc và bệnh nhân cần phải biết, quá trình lây truyền virus diễn ra ngay cả khi không có triệu chứng.

Một số lựa chọn cụ thể:

     –  Điều trị dự phòng liên tục: Uống thuốc kháng virus hàng ngày, phương pháp này thường áp dụng cho những người hay tái phát và có bạn tình không nhiễm HSV;

     –  Điều trị dự phòng gián đoạn: Bệnh nhân uống thuốc kháng virus ngay khi mới phát hiện các dấu hiệu tiền triệu của bệnh như ngứa, cảm cúm, tiểu khó;

     –  Không can thiệp gì: áp dụng cho những người bệnh ít tái phát hoặc những người mắc bệnh nhẹ.
So sánh giữa điều trị dự phòng liên tục và gián đoạn – Không nhiều số liệu so sánh 2 phương pháp này, mỗi phương pháp đều có những ưu nhược điểm của nó.

            Hiệu quả lâm sàng – Một thử nghiệm lâm sàng sử dụng acyclovir có đối chứng với giả dược trên 156 bệnh nhân hay tái phát (trên 6 lần/năm). So sánh điều trị dự phòng liên tục 400 mg 2 lần/ngày và dự phòng gián đoạn 200 mg 5 lần/ngày trong 5 ngày [18]. Kết quả cho thấy dự phòng liên tục có những ưu việt so với các phương pháp kia như sau:

     – Tăng thời gian tái phát trung bình (280 ngày so với 28 ngày của phương pháp dự phòng gián đoạn và 23 ngày của phương pháp giả dược);

     – Giảm số ngày trung bình bị bệnh trong tháng (0,32 so với 4,18 và 4,72).
Chất lượng cuộc sống – Những ưu việt về chất lượng cuộc sống của phương pháp dự phòng liên tục cũng được thể hiện [19,20]. Điều này được thể hiện trong một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên, hai nhánh, cắt ngang trên 225 bệnh nhân. Một nhánh điều trị dự phòng gián đoạn bằng valacyclovir 500 mg 2 lần/ngày trong 5 ngày so với nhánh kia 500 mg mỗi ngày. Bệnh nhân tái phát trung bình 6 lần/năm trước khi bắt đầu nghiên cứu. Kết quả như sau:

     –  Nhóm điều trị dự phòng liên tục có tỷ lệ tái phát thấp hơn 78% so với nhóm dự phòng gián đoạn;

     –  Không phát hiện biến cố sử dụng thuốc nào trong thời gian nghiên cứu 48 tuần;

     – Trong số 202 người tham gia đủ 48 tuần nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân thích hiệu quả của phương pháp dự phòng liên tục cao hơn phương pháp gián đoạn (72% so với 28%).
Những vấn cần cân nhắc trước áp dụng phương pháp điều trị dự phòng:

     – Tần suất tái phát của bệnh;

     – Tuân thủ điều trị của bệnh nhân;

     – Yếu tố tâm lý bệnh nhân;

     – Độc tính của thuốc;

     – Chi phí điều trị;

     – Nguy cơ lây truyền virus cho bạn tình không nhiễm.
Số liệu liên quan đến hai phương pháp điều trị dự phòng trên: Kính mời độc giả xem nguyên bản tiếng Anh.

Chúng tôi thống nhất với hướng dẫn điều trị dự phòng tái phát HSV sinh dục của CDC năm 2015 như sau:
Phương pháp dự phòng gián đoạn:

     – Acyclovir: 800 mg 3 lần/ngày trong 2 ngày hoặc 800 mg 2 lần/ngày trong 5 ngày hoặc 400 mg 3 lần/ngày trong 5 ngày;

     – Famcyclovir: 1000 mg 2 lần 1 ngày duy nhất hoặc 125 mg 2 lần/ngày trong 5 ngày hoặc 500 mg 1 lần sau đó 250 mg 2 lần/ngày trong 2 ngày tiếp theo;

     – Valacyclovir 500 mg 2 lần/ngày trong 3 ngày hoặc 1000 mg 1 lần/ngày trong 5 ngày.
Phương pháp dự phòng liên tục:

     – Acyclovir: 400 mg 2 lần/ngày;

     – Famcyclovir: 250 mg 2 lần/ngày;

     – Valacyclovir 500 mg 1 lần/ngày hoặc 1000 mg 1 lần/ngày.

Chúng tôi ưa thích phác đồ valacyclovir 500 mg 1 lần/ngày hơn, với những bệnh nhân tái phát trên 10 lần/năm chúng tôi áp dụng phác đồ valacyclovir 1000 mg 1 lần/ngày;

Liệu pháp điều trị dự phòng liên tục được khuyến cáo trong 6 năm, chúng ta nên tiến hành đánh giá lại việc sử dụng thuốc kháng virus điều trị dự phòng liên tục để tiên lượng trong bối cảnh chưa rõ về lợi ích – nguy cơ trong 6 năm đó.
5. ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG LIÊN TỤC CHO CẶP BẠN TÌNH DỊ NHIỄM (Một người nhiễm HSV người còn lại không nhiễm – ND): Kính mời độc giả tìm đọc trong những chuyên đề chuyên biệt
6. KHUYẾN CÁO ĐẶC BIỆT VỚI NGƯỜI NHIỄM HIV

     Bệnh nhân nhiễm HIV có hệ miễn dịch suy giảm có thể có biểu hiện lâm sàng nhiễm HSV sinh dục dài hơn, nặng hơn người không nhiễm HIV. Điều trị bằng thuốc kháng HIV (ART) có thể cũng sẽ tác động trên HSV làm giảm mức độ trầm trọng của bệnh, giảm tần suất xuất hiện các triệu chứng thứ phát đường sinh dục. Tuy nhiên, các biểu hiện lâm sàng có thể nặng hơn ở giai đoạn mới bắt đầu sử dụng thuốc ART do cơ chế phục hồi miễn dịch [14].

     Điều trị dự phòng liên tục hay gián đoạn bằng các thuốc chống virus như acyclovir, famciclovir hay valacyclovir có thể giảm các biểu hiện lâm sàng của nhiễm HSV trong số những người nhiễm HIV. Tuy nhiên CDC đã khuyến cáo cần sử dụng liều cao hơn, thời gian điều trị dự phòng dài hơn ở người nhiễm HIV, cụ thể
Phương pháp dự phòng liên tục:

     – Acyclovir: 400 – 800 mg 2 – 3 lần/ngày;

     – Famcyclovir: 500 mg 2 lần/ngày;

     – Valacyclovir 500 mg 2 lần/ngày.
Phương pháp dự phòng gián đoạn:

     – Acyclovir: 400 mg 3 lần/ngày trong 5 – 10 ngày;

     – Famciclovir: 500 mg 2 lần 1 ngày 5 – 10 ngày;

     –  Valacyclovir 1000 mg 2 lần/ngày trong 5 – 10 ngày.

Không nên áp dụng phương pháp điều trị dự phòng liên tục để làm giảm sự lây truyền HIV và HSV-2 cho bạn tình dễ mắc. Độc giả tìm đọc các bài chuyên khảo liên quan đến vấn đề này.
7. KHÁNG THUỐC

     Vấn đề HSV-2 kháng acyclovir trong phương pháp điều trị dự phòng liên tục chưa quá trầm trọng. Trong 2 nghiên cứu lớn, tỷ lệ này chỉ là 0,18% và 0,32%. Thậm chí phân lập được HSV kháng thuốc từ bệnh nhân có hệ miễn dịch khoẻ mạnh, virus này rất hiếm gặp, không đáng lo ngại, không ảnh hưởng đến những hiệu quả trên lâm sàng.

     Tuy nhiên người ta lại phát hiện hiện tượng kháng thuốc ở những bệnh nhân có HIV điều trị lâu dài. Khi đã khẳng định kháng acyclovir thì cũng cần phải xem xét vấn đề kháng chéo với famciclovir và valacyclovir. Lúc này thì phải tính đến việc sử dụng foscarnet trên lâm sàng.
8. PHÁT TRIỂN CÁC THUỐC KHÁNG VIRUS

     Hiện nay, người ta đang nghiên cứu sử dụng pritelivir để điều trị HSV-2. Pritelivir là một thuốc ức chế phức hợp helicase-primase của HSV-2, cơ chế hoạt động của thuốc khác với cơ chế tương tự nucleoside của acyclovir, famciclovir và valacyclovir. Trong một nghiên cứu trên 156 người có HSV-2 dương tính và có tiền sử herpes sinh dục. Đối tượng nghiên cứu được phân một cách ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng giả dược hay một trong 4 liều pritelivir (5 mg/ngày; 25 mg/ngày; 75 mg/ngày hoặc 400 mg/tuần) trong 28 ngày [54]. Xét nghiệm PCR hàng ngày để phát hiện HSV-2. Những người sử dụng liều cao (75mg/ngày hoặc 400mg/tuần) có tỷ lệ giảm đáng kể tỷ lệ lây truyền virus và số ngày trung bình có thương tổn. Nguy cơ tương đối của lây truyền virus giữa nhóm sử dụng pritelivir và giả dược là 0,13 (95% Cl, 0,04 – 0,38) với nhóm dùng liều 75 mg/ngày và 0,32 (95% Cl 0,17 – 0,59) ở nhóm dùng liều 400 mg/tuần. Tỷ lệ phần trăm số ngày có thương tổn cũng giảm ở 2 nhóm sử dụng liều cao (1,2% ở cả 2 nhóm liều cao so với 9% ở nhóm giả dược). Hai nhóm sử dụng pritelivir liều thấp kết quả tương tự nhóm giả dược. Tuy nhiên pritelivir có gây độc trên khỉ nên FDA còn đang xem xét, trong tương lai có thuốc này hay không còn chưa rõ ràng.
9. TƯ VẤN CHO BỆNH NHÂN – Mục tiêu của tư vấn cho bệnh nhân và bạn tình của họ là để bệnh nhân hiểu được vấn đề chẩn đoán bệnh của họ, dự phòng như thế nào và tránh các hiểu nhầm về bệnh tật. Cần phải cho bệnh nhân biết về tiền sử lây nhiễm của họ và nhấn mạnh đến khái niệm lan truyền virus, khả năng tái phát và lan truyền virus ngay cả khi không có biểu hiện lâm sàng.
10. THÔNG TIN CHO NGƯỜI BỆNH

     Bên cạnh bài báo chuyên khảo này, UpToDate cung cấp 2 loại tài liệu hướng dẫn bệnh nhân, tạm gọi là “cơ bản” và “nâng cao”. Loại “cơ bản” viết dưới ngôn ngữ dễ hiểu (cấp độ đọc 5-6, cách phân loại của Mỹ ND). Tại đây, người ta trả lời 4 – 5 câu hỏi mà người bệnh hay đặt ra trong các tình huống. Loại tài liệu này rất tốt cho những người muốn tìm thiểu thông tin chung về bệnh, ngắn gọn, súc tích, đơn giản, dễ hiểu. Loại tài liệu “nâng cao” viết dài hơn, chuyên môn sâu hơn và chi tiết hơn. Loại tài liệu “nâng cao” có cấp độ đọc 10 – 12, tốt cho những người muốn tìm hiểu sâu hơn về bệnh và có khả năng hiểu được những thuật ngữ chuyên ngành y tế. Với các bài báo giáo dục bệnh nhân, tác giả khuyên chúng ta in ra hoặc email cho người bệnh để họ đọc.

11. TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Gupta R, Warren T, Wald A. Genital herpes. Lancet 2007; 370:2127.

2. Corey L, Mindel A, Fife KH, et al. Risk of recurrence after treatment of first-episode genital herpes with intravenous acyclovir. Sex Transm Dis 1985; 12:215.

3. Corey L, Adams HG, Brown ZA, Holmes KK. Genital herpes simplex virus infections: clinical manifestations, course, and complications. Ann Intern Med 1983; 98:958

4. Benedetti JK, Zeh J, Corey L. Clinical reactivation of genital herpes simplex virus infection decreases in frequency over time. Ann Intern Med 1999; 131:14.

5. Mertz GJ, Critchlow CW, Benedetti J, et al. Double-blind placebo-controlled trial of oral acyclovir in firstepisode genital herpes simplex virus infection. JAMA 1984; 252:1147.

6. Perry CM, Wagstaff AJ. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 1995; 50:396.

7. Perry CM, Faulds D. Valaciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 1996; 52:754.

8. Corey L, Benedetti J, Critchlow C, et al. Treatment of primary first-episode genital herpes simplex virus infections with acyclovir: results of topical, intravenous and oral therapy. J Antimicrob Chemother 1983; 12 Suppl B:79.

9. Cernik C, Gallina K, Brodell RT. The treatment of herpes simplex infections: an evidence-based review. Arch Intern Med 2008; 168:1137.

10. Corey L, Fife KH, Benedetti JK, et al. Intravenous acyclovir for the treatment of primary genital herpes. Ann Intern Med 1983; 98:914.

11. Bryson YJ, Dillon M, Lovett M, et al. Treatment of first episodes of genital herpes simplex virus infection with oral acyclovir. A randomized double-blind controlled trial in normal subjects. N Engl J Med 1983; 308:916.

12. Loveless M, Sacks SL, Harris JRW. Famciclovir in the management of first- episode genital herpes. Infect Dis Clin Pract 1997; 6:S12.

13. Fife KH, Barbarash RA, Rudolph T, et al. Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection. Results of an international, multicenter, double-blind, randomized clinical trial. The Valaciclovir International Herpes Simplex Virus Study Group. Sex Transm Dis 1997; 24:481.

14. Workowski KA, Bolan GA, Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep 2015; 64:1.

15. Wald A, Benedetti J, Davis G, et al. A randomized, double-blind, comparative trial comparing high- and standard-dose oral acyclovir for first-episode genital herpes infections. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:174.

16. Drugs for sexually transmitted infections. Treat Guidel Med Lett 2004; 2:67.

17. Drugs for non-HIV viral infections. Treat Guidel Med Lett 2005; 3:23.

18. Mattison HR, Reichman RC, Benedetti J, et al. Double-blind, placebo-controlled trial comparing long-term suppressive with short-term oral acyclovir therapy for management of recurrent genital herpes. Am J Med 1988; 85:20.

19. Fife KH, Almekinder J, Ofner S. A comparison of one year of episodic or suppressive treatment of recurrent genital herpes with valacyclovir. Sex Transm Dis 2007; 34:297.

20. Mills J, Mindel A. Genital herpes simplex infections: some therapeutic dilemmas. Sex Transm Dis 2003; 30:232.

21. Patel R, Stanberry L, Whitley RJ. Review of recent HSV recurrent-infection treatment studies. Herpes 2007; 14:23.

22. Lebrun-Vignes B, Bouzamondo A, Dupuy A, et al. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J Am Acad Dermatol 2007; 57:238.

23. Fife KH, Crumpacker CS, Mertz GJ, et al. Recurrence and resistance patterns of herpes simplex virus following cessation of > or = 6 years of chronic suppression with acyclovir. Acyclovir Study Group. J Infect Dis 1994; 169:1338.

24. Corey L, Bodsworth N, Mindel A, et al. An update on short-course episodic and prevention therapies for herpes genitalis. Herpes 2007; 14 Suppl 1:5A.

25. Reichman RC, Badger GJ, Mertz GJ, et al. Treatment of recurrent genital herpes simplex infections with oral acyclovir. A controlled trial. JAMA 1984; 251:2103.

26. Wald A, Carrell D, Remington M, et al. Two-day regimen of acyclovir for treatment of recurrent genital herpes simplex virus type 2 infection. Clin Infect Dis 2002; 34:944.

27. Goldberg LH, Kaufman R, Conant MA, et al. Oral acyclovir for episodic treatment of recurrent genital herpes. Efficacy and safety. J Am Acad Dermatol 1986; 15:256.

28. Sacks SL, Aoki FY, Diaz-Mitoma F, et al. Patient-initiated, twice-daily oral famciclovir for early recurrent genital herpes. A randomized, double-blind multicenter trial. Canadian Famciclovir Study Group. JAMA 1996; 276:44.

29. Aoki FY, Tyring S, Diaz-Mitoma F, et al. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2006; 42:8.

30. Abudalu M, Tyring S, Koltun W, et al. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy versus 3-day valacyclovir regimen for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, comparative trial. Clin Infect Dis 2008; 47:651.

31. Spruance SL, Tyring SK, DeGregorio B, et al. A large-scale, placebo-controlled, dose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Valaciclovir HSV Study Group. Arch Intern Med 1996; 156:1729.

32. Saiag P, Praindhui D, Chastang C. A double-blind, randomized study assessing the equivalence of valacyclovir 1000 mg once daily versus 500 mg twice daily in the episodic treatment of recurrent genital herpes. Genival Study Group. J Antimicrob Chemother 1999; 44:525.

33. Leone PA, Trottier S, Miller JM. Valacyclovir for episodic treatment of genital herpes: a shorter 3-day treatment course compared with 5-day treatment. Clin Infect Dis 2002; 34:958.

34. Strand A, Patel R, Wulf HC, et al. Aborted genital herpes simplex virus lesions: findings from a randomised controlled trial with valaciclovir. Sex Transm Infect 2002; 78:435.

35. Bodsworth NJ, Crooks RJ, Borelli S, et al. Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: a randomised, double blind clinical trial. International Valaciclovir HSV Study Group. Genitourin Med 1997; 73:110.

36. Corey L, Wald A, Patel R, et al. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N Engl J Med 2004; 350:11.

37. Reitano M, Tyring S, Lang W, et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J Infect Dis 1998; 178:603.

38. Straus SE, Croen KD, Sawyer MH, et al. Acyclovir suppression of frequently recurring genital herpes. Efficacy and diminishing need during successive years of treatment. JAMA 1988; 260:2227.

39. Molin L, Ruhnek-Forsbeck M, Svennerholm B. One year acyclovir suppression of frequently recurring genital herpes: a study of efficacy, safety, virus sensitivity and antibody response. Scand J Infect Dis Suppl 1991; 80:33.

40. Douglas JM, Critchlow C, Benedetti J, et al. A double-blind study of oral acyclovir for suppression of recurrences of genital herpes simplex virus infection. N Engl J Med 1984; 310:1551.

41. Mertz GJ. Management of genital herpes. Adv Exp Med Biol 1996; 394:1.

42. Mertz GJ, Loveless MO, Levin MJ, et al. Oral famciclovir for suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection in women. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Collaborative Famciclovir Genital Herpes Research Group. Arch Intern Med 1997; 157:343.

43. Sacks SL. Famciclovir suppression of asymptomatic and symptomatic recurrent anogenital herpes simplex virus shedding in women: a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group, single-center trial. J Infect Dis 2004; 189:1341.

44. Patel R, Bodsworth NJ, Woolley P, et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital HSV infection: a placebo controlled study of once daily therapy. International Valaciclovir HSV Study Group. Genitourin Med 1997; 73:105.

45. Wald A, Selke S, Warren T, et al. Comparative efficacy of famciclovir and valacyclovir for suppression of recurrent genital herpes and viral shedding. Sex Transm Dis 2006; 33:529.

46. Gupta R, Wald A, Krantz E, et al. Valacyclovir and acyclovir for suppression of shedding of herpes simplex virus in the genital tract. J Infect Dis 2004; 190:1374.

47. Whitley RJ, Kimberlin DW, Roizman B. Herpes simplex viruses. Clin Infect Dis 1998; 26:541.

48. Balfour HH Jr. Resistance of herpes simplex to acyclovir. Ann Intern Med 1983; 98:404.

49. Parker AC, Craig JI, Collins P, et al. Acyclovir-resistant herpes simplex virus infection due to altered DNA polymerase. Lancet 1987; 2:1461.

50. Reyes M, Shaik NS, Graber JM, et al. Acyclovir-resistant genital herpes among persons attending sexually transmitted disease and human immunodeficiency virus clinics. Arch Intern Med 2003; 163:76.

51. Danve-Szatanek C, Aymard M, Thouvenot D, et al. Surveillance network for herpes simplex virus resistance to antiviral drugs: 3-year follow-up. J Clin Microbiol 2004; 42:242.

 52. Englund JA, Zimmerman ME, Swierkosz EM, et al. Herpes simplex virus resistant to acyclovir. A study in a tertiary care center. Ann Intern Med 1990; 112:416.

53. Mertz GJ, Jones CC, Mills J, et al. Long-term acyclovir suppression of frequently recurring genital herpes simplex virus infection. A multicenter double-blind trial. JAMA 1988; 260:201.

54. Wald A, Corey L, Timmler B, et al. Helicase-primase inhibitor pritelivir for HSV-2 infection. N Engl J Med 2014; 370:201.