Bệnh da liễu

Ly thượng bì hoại tử nhiễm độc

1.     Đại cương

     Ly thượng bì hoại tử nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis: TEN hay hội chứng Lyell) là một phản ứng dị ứng thuốc nặng, do sự đáp ứng miễn dịch bất thường của cơ thể với một vài loại thuốc hoặc chất chuyển hóa của thuốc. Đặc trưng trên lâm sàng là sự hoại tử tế bào thượng bì lan rộng, tách biệt với lớp trung bì, hình thành nhiều bọng nước với diện tích tổn thương trên 30% diện tích cơ thể. Mặc dù tỉ lệ mới mắc hàng năm của bệnh thấp, dưới 2/ 1 triệu dân, nhưng tỉ lệ tử vong lại khá cao, lên tới 30% [1]. Vì vậy, có rất nhiều phương pháp điều trị miễn dịch dựa trên sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh đã được nghiên cứu. Trong số đó, Cyclosporine A hiện nay được coi là một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn, làm giảm tỉ lệ tử vong đáng kể, rút ngắn thời gian tái tạo thượng bì mà lại ít tác dụng phụ [2].

2.     Biểu hiện lâm sàng [1]
–  Tiều triệu có thể gặp: sốt, ho, chảy nước mũi, viêm kết mạc mắt, chán ăn, khó chịu…

–   Tổn thương da:

o   Ban đỏ xuất hiện đối xứng ở mặt, thân mình, lan rộng tới các chi kèm đau.

o   Hình thành bọng nước trên nền dát đỏ, lan rộng, khi vỡ tạo vết trợt, nền tiết dịch ẩm.

o   Dấu hiệu Nikolsky (+).

o   Sự hoại tử thượng bì kéo dài trong 5-7 ngày. Sau đó là thời gian tái tạo thượng bì khoảng 1-3 tuần.

–   Tổn thương niêm mạc:

o   Niêm mạc miệng, đường hô hấp, sinh dục, tiết niệu… cũng là dấu hiệu đặc trưng của bệnh, hồi phục hoàn toàn trong vài tháng.

o   Tổn thương mắt có thể gây dính, loét giác mạc…dẫn tới chứng sợ ánh sáng, mất thị lực.

–   TEN có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng hay gặp hơn ở các đối tượng suy giảm miễn dịch, HIV, bệnh của tổ chức collagen như lupus ban đỏ hệ thống, người có bệnh lý ác tính.

3.     Mô bệnh học:[3]
–   Sự chết theo chương trình của tế bào thượng bì gây hoại tử thượng bì lan rộng, ngăn cách với trung bì.

–   Trung bì xâm nhập viêm ít của tế bào đơn nhân.

4.     Tiên lượng[1]
–   Tiên lượng TEN phụ thuộc vào mức độ hoại tử thượng bì.

–   Nguyên nhân gây tử vong hàng đầu cho bệnh nhân TEN là nhiễm trùng. Ngoài ra, có thể da tắc mạch phổi, suy hô hấp, xuất huyết đường tiêu hóa, suy tim, suy thận…

–   Thang điểm SCORTEN được xây dựng bởi Bastuji- Garin và cs cũng có giá trị trong đánh giá mức độ nặng của bệnh, dự đoán tỉ lệ tử vong.








Các chỉ số Điểm Tổng điểm Tỉ lệ phần trăm tử vong dự đoán (%)
– Tuổi > 40 Có: 1, Không: 0 0-1 3.2
– Bệnh lý ác tính Có: 1, Không: 0 2 12.1
– Nhịp tim > 120 chu kì/phút Có: 1, Không: 0 3 35.8
– Diện tích da tổn thương ban đầu> 10% Có: 1, Không: 0 4 58.3
– Ure huyết thanh > 10mmol/l Có: 1, Không: 0 >5 90
– Glucose huyết thanh > 14mmol/l Có: 1, Không: 0


– Bicarbonate máu > 20mmol/l Có: 1, Không: 0

  
–   Gần đây, chỉ số tăng Natri máu cũng được xem như là một yếu tố tiên lượng tỉ lệ tử vong của TEN.

5.     Nguyên nhân[1], [4]
–   Rất nhiều loại thuốc được cho là nguyên nhân gây TEN, điển hình là nhóm thuốc chống động kinh, khánh sinh nhóm sulfamide, allopurinol, thuốc kháng viêm không steroid và nevirapine.

–   Một vài ca lâm sàng được ghi nhận sau tiêm một số loại vaccin và nhiễm M. pneumoniae.

6.     Yếu tố gen[1], [5]
–   Nghiên cứu khá lớn của Chung và cs vào năm 2004 đã cho thấy sự kết hợp rất mạnh giữa carbamazepine và HLA-B*1502 ở quần thể người Trung Quốc gốc Hán với tỉ suất chênh OR 895, p<0.001. Sau đó, kết quả này lại được khẳng định lại trong nhiều nghiên cứu ở quần thể người dân Đông Nam Á. Vì vậy, FDA (Food and Drug Administration) đã khuyến cáo kiểm tra gen HLA cho những bệnh nhân bắt buộc phải dùng carbamazepine.

–   Mở rộng nghiên cứu trên nhiều loại thuốc và các gen HLA, người ta nhận thấy:

o   HLA-A*3101 và –B*1511 với carbamazepine

o   HLA-B*1502 với phenytoin.

o   HLA-B*5801 với allopurinol

o   HLA-B*38 với sulfamethoxazole, lamotrigine

o   HLA-B*73 với oxicam

Sự hiểu biết đúng đắn về yếu tố nguy cơ của TEN đối với nhiều loại HLA là cơ sở để chúng ta có chỉ định dùng thuốc hợp lý đối với bệnh nhân mang gen HLA có nguy cơ cao.

7.     Cơ chế bệnh sinh[1], [4]
TEN được xem là kết quả của hiện tượng chết theo chương trình của tế bào thượng bì do một trong hai cơ chế: Fas- Fas L và granulysin.

Gần đây, ROC  (reactive oxygen species) được hình thành trong tế bào thượng bì cũng có sự liên quan. Sự tổn thượng nội bào do ROS là tiền đề hoạt hóa hệ thống gây chết theo chương trình của tế bào thượng bì

7.1.         Cơ chế Fas-Fas L

–   Fas là một protein màng khá phổ biến, có chức năng hoạt hóa sự chết theo chương trình của tế bào thông qua hệ thống caspase nội bào. Tế bào T gây độc  (TCD 8+) và tế bào NK (natural kill) là nguồn chính sản xuất chất gắn kết với Fas  (Fas ligand: FasL). Ngoài ra, FasL còn được tạo ra với lượng nhỏ ở tế bào viêm đơn nhân ở trung bì và tế bào thượng bì.

–   Năm 1998, Viard và cs đã đưa ra bằng chứng thuyết phục chứng minh vai trò của FasL trong cơ chế bệnh sinh của TEN. Huyết thanh của bệnh nhân TEN đều có tỉ lệ cao FasL hòa tan. Trong khi tìm hiểu nguồn gốc của FasL hòa tan này, qua các mẫu sinh thiết nhuộm hóa mô miễn dịch, tác giả đã nhận thấy một lượng lớn các tế bào thượng bì gắn kết với FasL. Như vậy, chính các tế bào thượng bì này lại sản xuất ra FasL hòa tan và là nguyên nhân gây chết theo chương trình của chính tế bào này. Tác giả này cũng chỉ ra rằng bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng kết hợp với FasL hoặc immunoglobulin đường tĩnh mạch (IVIg), hiện tượng chết theo chương trình của tế bào thượng bì qua cơ chế Fas-FasL sẽ bị ức chế. Nghiên cứu thử nghiệm của ông trên 10 bệnh nhân TEN được điều trị bằng IVIg đã chứng minh kết luận trên với 0 bệnh nhân tử vong sau điều trị.

–   Tuy nhiên, Abe và cs lại phủ nhận nguồn gốc của FasL hòa tan từ tế bào thượng bì gắn Fas theo giả thuyết của Viard. Tác giả này cũng khẳng định nồng độ cao FasL hòa tan trong huyết thanh bệnh nhân TEN và sự ức chế Fas sẽ dự phòng được sự chết theo chương trình của tế bào thượng bì nhưng nguồn sản xuất lại là tế bào đơn nhân ở máu ngoại vi. Mức độ chết theo chương trình của tế bào giảm theo liều của kháng thể đơn dòng kháng Fas. Điều này đưa ra giả thuyết rằng nồng độ FasL cao sẽ gây ra tình trạng lâm sàng trầm trọng. Tuy vậy, mối liên quan này vẫn chưa được làm rõ.

7.2.         Cơ chế granulysin

–   Granulysin là một protein tiền chết theo chương trình, có tác dụng gây độc tế bào mà không cần sự tiếp xúc trực tiếp giữa các tế bào với nhau. Nguồn gốc của protein này đã được Chung và cs tìm ra trong các hạt bào tương của tế bào TCD8+ và NK. Có 2 loại granulysin là 9 kd và 15 kd. Mức độ nặng của tổn thương da có liên quan đến nồng độ granulysin. Người ta đã chứng minh được sự phụ thuộc liều tính gây độc tế bào của granulysin in vitro. Làm mất hoạt tính của granulysin sẽ làm tăng khả năng sống của tế bào.

–   Trên các tổn thương da của bệnh nhân TEN người ta đã phát hiện nồng độ cao có ý nghĩa của granulysin so với các bệnh lý da khác và so với nhóm chứng. Một thử nghiệm tiêm granulysin dưới da cho kết quả tổn thương da tương tự như TEN.

8.     Điều trị bệnh

Hai nguyên tắc được nhấn mạnh để tăng tỉ lệ sống sót trong TEN là ngừng ngay tất cả thuốc nghi ngờ là nguyên nhân gây TEN và chuyển bệnh nhân về các đơn vị bỏng.

Ngừng sớm thuốc nghi ngờ gây TEN làm giảm tác nhân kích thích gây chết theo chương trình của tế bào thượng bì. Tuy nhiên, chất chuyển hóa của những thuốc có thời gian bán hủy dài sẽ tồn tại lâu hơn và làm giảm tỉ lệ sống sót của bệnh nhân TEN.

Ngoài việc chăm sóc tổn thương da, bệnh nhân TEN đòi hỏi sự theo dõi cẩn thận về cân bằng nước điện giải, chức năng hô hấp, dinh dưỡng, chống nhiễm trùng và giảm đau.

8.1.         Chăm sóc tổn thương da[1]
–   Không có một tiêu chuẩn vàng nào được áp dụng trong chăm sóc tổn thương da ở bệnh nhân TEN. Hầu hết các trung tâm đều có xu hướng chăm sóc tại chỗ giống như điều trị bỏng.

–   Lớp thượng bì bị hoại tử cần phải lấy bỏ và dùng gạc không gây dính để phủ lên bệnh nhân. Tránh thay gạc quá nhiều vì điều này sẽ gây cản trở đến sự tái tạo thượng bì.

–   Có rất nhiều thuốc được dùng để tẩm vào gạc phủ như kháng sinh, chất sinh học tổng hợp…

–   Nhiễm trùng khá phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong ở bệnh nhân TEN, chủ yếu là Staphylococcus aureus. Tuy vậy, sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm mà không có bằng chứng nhiễm trùng không được khuyến cáo trong trường hợp TEN vì không đem lại lợi ích sống sót cho bệnh nhân. Cần tránh đặt catheter và dùng các kĩ thuật xâm lấn nếu không cần thiết.

8.2.         Điều trị toàn thân

     Các thuốc điều trị toàn thân trong TEN đã được nghiên cứu từ lâu nhưng hiệu quả còn hạn chế, mức độ tin cậy còn chưa cao [1], [6].






Cơ chế Thuốc Mức độ tin cậy
– Ức chế các cytokine, các chất trung gian – Lọc huyết tương

– Anti-TNFα (infliximab,étanercept)
– Loạt ca lâm sàng

– Báo cáo ca lâm sàng
– Ức chế trực tiếp chết theo chương trình của tế bào thượng bì Fas/ FasL – IVIg

– Corticosteroid liều cao
– Loạt ca lâm sàng, nghiên cứu hồi cứu

– Bằng chứng trên xét nghiệm
– Ức chế các lympho T – Corticosteroid

– Cyclosporine A

– Cyclophosphamide
– Loạt ca lâm sàng, nghiên cứu hồi cứu

– Loạt ca lâm sàng, nghiên cứu hồi cứu

– Loạt ca lâm sàng, nghiên cứu hồi cứu
– Điều hòa hoạt tính của TNFα – Thalidomide


– Pentoxifilline

– Thử nghiệm ngẫu nhiên, nghiên cứu tiến cứu

– Loạt ca lâm sàng, nghiên cứu hồi cứu
 

    Gần đây, Cyclosporine A đã được chứng minh đem lại hiệu quả cao so với các nhóm thuốc khác.

Cơ chế tác dụng của Cyclosporine A [7], [8]:

     Cyclosporine hay còn gọi là Cyclosporine A là một chất ức chế miễn dịch polypeptide, gồm 11 acid amin.

Khi vào trong tế bào, Cyclosporine kết hợp với Cyclophilin, phức hợp này gây ức chế calcineurin phosphorylase. Do đó, không xảy ra sự phosphoryl hóa của yếu tố nhân hoạt hóa tế bào lympho T  (NFAT: nuclear factor of activated Tcells). NFAT đòi hỏi được phosphoryl hóa trước khi vào nhân tế bào để dịch mã enzyme mã hóa IL-2, một cytokine cần thiết để hoạt hóa lympho T, interferon gamma và yếu tố kích thích đại thực bào GM-CSF. Vì vậy, cyclosporine ức chế sự hóa ứng động của lympho bào và đại thực bào ở thượng bì, trung bì; đồng thời ức chế hoạt hóa lympho T, tế bào NK và tế bào trình diện kháng nguyên. Cyclosporine cũng ức chế sự tăng sinh quá mức của tế bào thượng bì, làm giảm sự biểu lộ các phân tử gắn kết trên các tế bào nội mô ở mao mạch trung bì. Như vậy, đối với TEN, cyclosporine thông qua ức chế tế bào lympho T sẽ ức chế sự chết theo chương trình của tế bào thượng bì qua cơ chế Granulysine.

Hiệu quả của Cyclosporine A:

•      Thuốc điều trị đầy hứa hẹn trong hội chứng Lyell

•     Năm 2010 Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Brochard L, et al:  tiên hàn thử nghiệm mở pha II để khẳng định tính an toàn và lợi ích của Cyclosporine A trong điều trị TEN. Phác đồ: cyclosporine A 3mg/kg/ngày x 10 ngày sau giảm dần trong 1 tháng ở 29 BN bị hội chứng Lyell, SJS và TEN/ SJS:

– 3 BN phải ngừng thuốc sau 10 ngày do tác dụng phụ của thuốc  (tăng huyết áp, tăng creatinin huyết thanh)

– 2 BN phải ngừng thuốc trước 1 tháng do suy thận

– 0 BN tử vong nào dù tỉ lệ dự đoán tử vong là 2.75  (p=0.1)

– Diện tích da tổn thương không tiến triển từ ngày 0 đến ngày 3: 18 BN (62%)

– Thời gian tái tạo thượng bì: 12.4+/- 7.7 ngày (3-31 ngày).

     Kết quả của nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tử vong và tiến triển hoại tử thượng bì đều thấp hơn dự đoán, điều này gợi ý lợi ích của Cyclosporine trong điều trị TEN[9].

So sánh hiệu quả điều trị giữa corticosteroid và Cyclosporine A [9]
•      G K Singh, M Chatterjee, R Verma tiến hành NC thử nghiệm mở tại BV thứ 2 của Kolkata

•      Nhóm 1: 11 BN chẩn đoán là TEN, SJS, TEN/SJS từ 01/07/2011đến 30/06/2012 được điều trị bằng Cyclosporine A liều 3mg/kg/ngày x 7 ngày, sau đó 2mg/kg/ngày x7 ngày

•      Nhóm 2: 6 BN chẩn đoán tương tự từ 01/07/2010 đến 30/06/2011 được điều trị bằng tiêm Dexamethasone, sau uống Prednisolone liều > 1mg/kg/ngày

Kết quả







Các chỉ số Nhóm I  (n=11) Nhóm II  (n=6) P value
– Tuổi 32.09 +/- 16.17 27.87 +/- 13.97 >0.05
– Diện tích da tổn thương ban đầu 23.36 +/- 16.27 22.17 +/- 20.45 >0.05
– Thời gian tái tạo thượng bì 14.54 +/- 4.08 ngày 23 +/- 6.68 ngày 0.009956
– Thời gian nằm viện 18.09 +/- 5.02 ngày 26 +/- 6.48 ngày 0.02597
– Số tử vong dự đoán/ số tử vong thực tế 1.11 / 0 0.51 / 2 0.04321
     

    Hai nhóm có đặc điểm tương đương về tuổi trung bình, diện tích da tổn thương ban đầu của bệnh nhân (p value >0.05). Tuy vậy, sau điều trị, nhóm dùng Cyclosporine A có thời gian tái tạo thượng bì ngắn hơn, thời gian nằm viện ít hơn so với nhóm dùng Corticosteroid đường toàn thân. Đặc biệt, không có bệnh nhân nào tử vong  trong nhóm dùng Cyclosporine A, khác biệt có ý nghĩa thống kê so với 2 bệnh nhân ở nhóm còn lại. Trong số những bệnh nhân sống sót ở nhóm dùng Cyclosporine A, chỉ có 1 bệnh nhân bij loét giác mạc, lộn mi mắt, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0.05.

So sánh hiệu quả điều trị giữa Cyclosporine A và IVIg[2]
•      M. Kirchhof, M. Miliszewski, S. Sikora, và cs thực hiện tại BV Vancouver, British Columbia, Canada từ tháng 01/2001 đến 12/2011: nghiên cứu hồi cứu đơn trung tâm.

•      Nhóm I: 37 BN điều trị bằng IVIg liều 1g/kg/ngày trong 3 ngày

•      Nhóm II: 17 BN điều trị bằng Cyclosporine A đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch liều 3-5mg/kg/ngày trong 7 ngày

•      Hai nhóm có các đặc điểm tương đối giống nhau, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê  (p value > 0.05)











Các chỉ số Nhóm I Nhóm II P value
– Tuổi trung bình 54.6,

SD 20.6
53.2,    

SD 22.2
0.83
– Giới nam 48.6%

 (N=18)
41.2%

 (N=7)
0.61
– Điểm SCORTEN ngày thứ 1 2.08,

SD 1.23
1.65,

SD 1.22
0.24
– Diện tích da tổn thương trung bình 28.7%, SD 26.6% 16.3%, SD 19.6% 0.06
– Thời gian trung bình từ lúc khởi phát bệnh đến lúc nhập viện (ngày) 4.3,

SD 5.9
8.2,

SD 13.2
0.25
– Thời gian từ lúc nhập viện đến lúc điều trị thuốc toàn thân (h) 50.1,

SD 98.7
26.8,

SD 13.2
0.19
– Thời gian trung bình nằm viện  (ngày) 26.6,

SD 28
16.8,

SD 8.2
0.06
– Tỉ lệ bệnh nhân điều trị bằng corticosteroid trước khi điều trị bằng  IVIg hoặc Cyclosporine A 46%

 (N=17)
47%

 (N= 8)
1.00
– Tỉ lệ bệnh nhân có tổn thương chức năng thận trước điều trị 14% (N=5) 6%

(N=1)
0.41
 

Kết quả sau điều trị:












Điểm SCORTEN Số bệnh nhân

Nhóm IVIg Nhóm Cyclosporine A
0 2 3
1 12 6
2 11 3
3 6 4
4 5 1
5 1 0
Số tử vong dự đoán 7.7 (20.8%) 2.4 (14.1%)
Số tử vong thực tế 11  (29.7%) 1 (5.9%)
Tỉ suất tử vong chuẩn 1.43  (CI 95%: 0.71-2.56) 0.42 (CI 95%: 0.11-2.32)

     Tỉ suất tử vong chuẩn cho thấy lợi ích về tỉ lệ sống sót của nhóm điều trị Cyclosporine A và sự tăng tỉ lệ tử vong trong nhóm dùng IVIg. Phần lớn bệnh nhân tử vong vì nguyên nhân nhiễm khuẩn và/ hoặc suy đa cơ quan  (8/12 bệnh nhân chiếm 66.7%).


9.     Kết luận

•      Hội chứng Lyell là bệnh nặng, nguy hiểm tính mạng.

•      Đánh giá kịp thời tình trạng bệnh,điều trị hỗ trợ là quan trọng.

•      Corticoid không mang lại hiệu quả trong điều trị Lyell và còn có thể gây nhiều biến chứng.

•      Dù còn thiếu các nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có nhóm chứng trên cỡ mẫu lớn nhưng các nghiên cứu gần đây đều cho thấy cyclosporine có hiệu quả trong điều trị TEN, làm giảm tỉ lệ vong.

Tài liệu tham khảo:

[1]    A. Downey, C. Jackson, N. Harun, and A. Cooper, “Toxic epidermal necrolysis: Review of pathogenesis and management,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 66, no. 6, pp. 995–1003, 2012.

[2]    M. G. Kirchhof, M. a Miliszewski, S. Sikora, A. Papp, and J. P. Dutz, “Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine.,” J. Am. Acad. Dermatol., pp. 1–7, 2014.

[3]    R. Gerull, M. Nelle, and T. Schaible, “Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: a review,” Crit. Care Med., vol. 39, no. 6, pp. 1521–1532, 2011.

[4]    R. Gerull, M. Nelle, and T. Schaible, “Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: a review.,” Crit. Care Med., vol. 39, no. 6, pp. 1521–1532, 2011.

[5]    C.-Y. WEI, T.-M. KO, C.-Y. SHEN, and Y.-T. CHEN, “A Recent Update of Pharmacogenomics in Drug-induced Severe Skin Reactions,” Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 27, no. 1. pp. 132–141, 2012.

[6]    S. Worswick and J. Cotliar, “Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: A review of treatment options,” Dermatol. Ther., vol. 24, no. 2, pp. 207–218, 2011.

[7]    K. T. Amor, C. Ryan, and A. Menter, “The use of cyclosporine in dermatology: Part i,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 63, no. 6, pp. 925–946, 2010.

[8]    D. Tedesco and L. Haragsim, “Cyclosporine: A Review,” J. Transplant., vol. 2012, pp. 1–7, 2012.

[9]    G. K. Singh, M. Chatterjee, and R. Verma, “Cyclosporine in Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis and retrospective comparison with systemic corticosterobody surface area (TBSA) assessment was like any burn patients. Cyclosporine was administered in the dose of 3 mg/kg body weight,” Indian J Dermatol Venereol Leprol, vol. 79, no. 5, pp. 686–92, 2013.


 

Tin bài: BSNT Nguyễn Thị Kim Cúc
Đăng tin: Phong CNTT&GDYT