Bệnh viện Da liễu TWChuyên môn

ĐIỀU TRỊ METFORMIN TRONG MỘT SỐ BỆNH DA LIỄU

Metformin hydrochloride (1,1-dimethyl biguanide hydrochloride) là một trong các dẫn xuất của biguanide, thuốc được dùng rộng rãi trong đái tháo đường type 2. Cơ chế làm hạ đường máu của Metformin chưa rõ ràng, một số giả thuyết được đưa ra là Metformin làm hạn chế hấp thu glucose ở ruột, ức chế tân tạo glucose, tăng tổng hợp glycogen ở gan do tăng hoạt tính glycogensynthetase, tăng tác dụng của Insulin ở tế bào ngoại vi.

Bảng 1. Vai trò của Metformin trong chuyên ngành Da Liễu

Tác dụng Cơ chế Sử dụng trong bệnh da
Giảm nồng độ Insulin trong máu Cải thiện sự nhạy cảm với Insulin Bệnh nhân đái tháo đường béo phì.

Gai đen

Giảm nồng độ androgen máu Giảm sự sản xuất quá mức androgen của buồng trứng Rậm lông

Mụn trứng cá

Viêm tuyến mồ hôi mủ

PCOD

Hạ Lipid Kích hoạt AMP- protein kinase trong tế bào gan U vàng thể ban sẩn
Giảm tăng đường huyết và hội chứng chuyển hóa Ức chế sản xuất glucose nội sinh Vảy nến
Ức chế khối u Nhắm đến sự tự thực bào theo con đường tín hiệu mTOR và cơ chế apoptosis SCC

Melanoma

Chống oxy hóa Giảm sự hình thành của sản phẩm cuối cùng glycation

1.Vai trò của Metformin trong bệnh gai đen

Hermanns Lê và cộng sự báo cáo 1 chuỗi gồm 2 case lâm sàng với 2 trẻ bị gai đen có béo phì và hội chứng kháng insulin được điều trị bằng Metformin 850-1700 mg/ ngày, sau 1 năm quan sát thấy sự thuyên giảm hoàn toàn của gai đen ở cả 2 bệnh nhân.

Walling và cộng sự báo cáo 1 case lâm sàng: bệnh nhân nam 55 tuổi người da trắng bị gai đen được điều rị metformin (liều tăng dần từ 500-1000 mg/ngày) và isotretinoin, sau 3 tháng điều trị sự giảm của các tổn thương tăng sắc tố được quan sát thấy rõ rệt.

Cơ chế tác dụng của Metformin là làm tăng nhạy cảm với Insulin, tăng dung nạp glucose của mô đích từ đó làm giảm nồng độ Insulin máu, giảm sự biểu hiện của các receptor của IGF-1, EGF, FGF, giảm sự sản xuất nguyên bào sợi và tế bào sừng => Giảm biểu hiện bệnh.

 Hình 1: Vai trò của insulin trong bệnh gai đen.

2.Vai trò của Metformin trong mụn trứng cá

Metformin đóng vai trò đặc biệt trong mụn trứng cá nội tiết nhờ tác dụng làm giảm androgen máu do:

  • Giảm sự sản xuất androgen của tuyến thượng thận và buồng trứng.
  • Ức chế hoạt động của enzyme 5α-reductase.
  • Tăng hoạt động của protein Foxo-1 gắn với receptor của androgen (Ars) từ đó ngăn Ars gắn với androgen tuần hoàn.

Ibáñez và cộng sự thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở trên 34 thanh thiếu niên có tăng nồng độ adrogen và insulin máu, so sánh hiệu quả giữa EE-CA (Ethinyl estradiol-cyproterone acetate) với liều thấp của PioFLuMet (kết hợp của pioglitazone, flutamide và metformin ) trong 6 tháng quan sát thấy EE-CA và PioFluMet hiệu quả tương đương trong  việc làm giảm sự sản xuất quá mức androgen nhưng PioFluMet liều thấp hiệu quả hơn đối với lượng insulin máu, cholesterol, triglyceride, và độ nặng của mụn trứng cá.

Tân et al. trên 188 bệnh nhân PCOS (chia làm 3 nhóm dựa trên BMI là gầy, thừa cân, béo phì) – dùng Metformin liều dựa trên cân nặng từ 500 – 1000 mg x 2 lần/ngày trong 6 tháng thấy cải thiện độ nặng của mụn trứng cá, nồng độ testosterol, tình trạng kháng insulin , rối loạn kinh nguyệt ở cả 3 nhóm.

3.Vai trò của Metformin trong điều trị u vàng thể ban sẩn

U vàng thể ban sẩn (Eruptive Xanthomas) và 1 thể của bệnh u vàng với đặc điểm lâm sàng là các sẩn kích thước 1-5 mm, màu đỏ – vàng ở da khởi phát đột ngột, vị trí thường gặp ở mặt duỗi của các chi và mông, thường liên quan đến rối loạn lipid máu type I,V, VI.

Hình 2: Cơ chế của metformin trong bệnh u vàng thể ban sẩn.

Case lâm sàng: Bệnh nhân nam 40 tuổi, tiền sử khỏe mạnh. Bệnh diễn biến 1 năm nay, khởi đầu bệnh nhân xuất hiện các sẩn màu đỏ vàng kích thước  0.5 – 1 cm ở gáy, lan dần da tay chân, thân mình. Bệnh nhân chưa điều trị gì, đến khám tại Bệnh viện Da Liễu Trung Ương, xét nghiệm phát hiện: Glucose: 15.82 mmol/L  Cholesterol: 17.7 mmol/l  Triglyceride: 38.05 mmol/L  HDL-C: 0.81 mmol/L  LDL-C: HT đục

Bệnh nhân được chẩn đoán U vàng thể ban sẩn/ ĐTĐ – Rối loạn lipid máu. Được chuyển khám chuyên khoa nội tiết với đề nghị dùng thêm Metformin trong các thuốc hạ đường huyết để điều trị cả u vàng thể ban sẩn. Bệnh nhân được dùng

  • Insulin Humulin R: sáng 6 UI, trưa 6 UI, tối 6 UI.
  • Insulin Lantus: 21h: 18 UI
  • Glucophage XR (Metformin) 750 mg/ngày
  • Crestor (Rosuvastatin) 10 mg/ngày

Sau 2 tháng dùng thuốc, tổn thương da thuyên giảm hoàn toàn, để lại các dát tăng sắc tố.

Hình 3: bệnh nhân mắc u vàng thể ban sẩn trước và sau điều trị metformin 1 tháng và 2 tháng.

Hình 3: bệnh nhân mắc u vàng thể ban sẩn trước và sau điều trị metformin  2 tháng.

4.Metformin

Dược động học: Thuốc dùng đường uống, sinh khả dụng đạt 40-60%. Trong vòng 6h sau khi uống, sự hấp thu của thuốc qua đường tiêu hóa hoàn tất. Thuốc không gắn vào protein huyết tương và không bị chuyển hóa, thải trừ chủ yếu qua thận, thời giam bán thải là 4-9h.

Tác dụng phụ

Bảng 2. Tác dụng phụ của Metformin

Tỷ lệ gặp > 10% 1 – 10% < 1%
Tác dụng phụ Tiêu chảy Da: pemphigoid bọng nước, phát ban, lichen planus, phát ban dạn vảy nến, viêm mao mạch Tổn thương gan
Nôn và buồn nôn Tiêu hóa: đau bụng, táo bón, ợ hơi, khó tiêu Nhiễm toan lactic
Chướng bụng Tim mạch: đánh trống ngực, khó chịu ở ngực
Hệ thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt, rối loạn vị giác.
Cơ xương khớp: yếu, đau cơ
Hô hấp: viêm mũi, khó thở, nhiễm trùng đường hô hấp trên, triệu chứng giống cảm cúm.
Nội tiết và chuyển hóa: giảm nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh, hạ đường huyết.
Khác: tai nạn thương tích

 

 

Nhiễm acid lactic liên quan đến metformin

Nhiễm acid lactic là tác dụng phụ hiếm gặp khi sử dụng Metformin (<1%) tuy nhiên lại là 1 tác dụng phụ nặng nề có thể dẫn tới tử vong, vì vậy việc phát hiện sớm các triệu chứng của nhiễm acid lactic là rất quan trọng.

Các triệu chứng sớm của nhiễm acid lactic không đặc hiệu gồm có: khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, buồn ngủ, đau bụng. Nhiễm acid lactic máu được định nghĩa là khi nồng độ độ lactate trong máu > 5 mmol/L, thường gặp khi nồng độ metformine trong huyết tương > 5 µg/mL.

Cần làm gì khi nghi ngờ bệnh nhân nhiễm toan lactic liên quan đến Metformin:

  • Ngừng ngay metformin
  • Nhập viện, sử dụng các biện pháp hỗ trợ chung trong bệnh viện
  • Chạy thận nhân tạo được khuyên cáo

Một số yếu tố nguy cơ của nhiễm acid lactic máu khi sử dụng Metformin gồm có:

  • Suy thận
  • Sử dụng đồng thời với 1 số loại thuốc
  • 65 tuổi
  • Phẫu thuật và các thủ thuật khác
  • Tình trạng thiếu oxy: suy tim
  • Uống rượu quá mức
  • Suy gan

Chống chỉ định

  • Mẫn cảm với metformin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
  • Phụ nữ có thai và cho con bú
  • Chức năng thận không rõ, bất thường chức năng thận: Creatinin > 136 µmol/L ở nam hoặc > 124 µmol/L ở nữ, hoặc độ thanh thải Creatinin < 60 ml/phút.
  • Nhiễm toan chuyển hóa cấp/mạn tính có/không có hôn mê
  • Rối loạn chức năng gan nặng hoặc bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về bệnh gan.
  • Mất nước nặng
  • Uống quá nhiều rượu (cấp hoặc mạn)
  • Tình trạng stress: nhiễm khuẩn nặng, chấn thương, phẫu thuật, giai đoạn phục hồi sau phẫu thuật
  • Tình trạng thiếu oxy (bệnh tim mạch): liên quan đến việc tăng acid lactic máu.

Tương tác thuốc

Bảng 3. Tương tác của Metformin với 1 số loại thuốc khác

Tác dụng

Thuốc

Tăng cường tác dụng phụ/độc của Metformin Rượu, các chất ức chế anhydrase (trừ Brinzolamide; Dorzolamide ), Dolutegravir, Cimetidin
Tăng tác dụng hạ đường huyết của Metformin Alpha-lipoic acid, androgen (trừ Danazol), Guanethidine, Quinolones
Tăng nồng độ của Metformin trong huyết thanh

Abemaciclib, Bictegravir, Cephalexin, Cimetidin, Dalfampridine, Dolutegravir, Glycopyrrolate, Trimethoprim

 

 

 Liều dùng

Bảng 4. Liều dùng Metformin

Người lớn

Trẻ em

Liều bắt đầu 500 mg x 2 lần/ngày

Tăng liều 500 mg hoặc 850 mg mỗi 7 ngày

Liều tối đa 2550 mg/ngày chia nhiều lần

Liều bắt đầu 500 mg x 2 lần/ngày

Tăng liều 500 mg mỗi 7 ngày

Liều tối đa 2000 mg/ngày chia nhiều lần

 

Theo dõi khi dùng thuốc: Xét nghiệm ít nhất 1 năm/lần các chỉ số gồm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit, chức năng thận

Tài liệu tham khảo

  1. Badr D., Kurban M., and Abbas O. (2013). Metformin in dermatology: an overview. J Eur Acad Dermatol Venereol, 1329–1335.
  2. Bubna A.K. (2016). Metformin – For the dermatologist. Indian Journal of Pharmacology,
  3. Costello M., Shrestha B., Eden J., et al. (2007). Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev, CD005552.
  4. Kolodziejczyk B., Duleba A.J., Spaczynski R.Z., et al. (2000). Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 1149–1154.
  5. Metformin: Drug information – UpToDate.
  6. Acanthosis nigricans – UpToDate.

Bài viết: BSNT Phạm Diễm Hương

Đăng bài: Phòng CTXH.