Dị ứng thuốc nặng: Hội chứng Lyell và hội chứng Steven-Johnson

Hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS) và hoại tử thượng bì nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis, TEN), gọi chung là SJS/TEN là những phản ứng do thuốc ít gặp nhưng rất nặng, đe dọa tính mạng của người bệnh. Tần suất của bệnh trong dân số chỉ khoảng 2/1.000.000 người nhưng tỷ lệ tử vong của bệnh rất cao, tới 5-30%. Nguyên nhân chủ yếu của cả SJS và TEN là thuốc, trong đó các thuốc hay gặp là allopurinol, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, kháng sinh cotrimoxazol, cephalosporin, quinolon, . Khi thuốc vào cơ thể, triệu chứng xuất hiện đầu tiên là ban đỏ, sau đó thương tổn da lan rộng khắp cơ thể, trợt da. Thương tổn niêm mạc gặp ở hầu hết bệnh nhân, với niêm mạc mắt có thể để lại các di chứng như sẹo, dính kết mạc, loét giác mạc.
1. Lịch sử phát hiện
Năm 1939, Debre và cộng sự lần đầu tiên mô tả một trường hợp bệnh giống với hoại tử thượng bì nhiễm độc. Tên gọi TEN được Lyell đề xuất vào năm 1956 khi ông nhận thấy phản ứng độc gần giống với bỏng xảy ra ở 4 bệnh nhân, trong đó có một trường hợp về sau được xếp vào nhóm hội chứng bong vảy da do tụ cầu. Hội chứng Stevens-Johnson được mô tả đầu tiên vào năm 1922 ở hai bệnh nhi có sốt, phát ban đồng thời với viêm miệng và viêm kết mạc mắt bởi hai bác sỹ người Mỹ là Albert Mason Stevens và Frank Chambliss Johnson. Hồng ban đa dạng (erythema multiforme, EM) được von Hebra mô tả vào năm 1862 như là thể phát ban nhẹ, tự lành, gây ra bởi virus herpes simplex.
2. Phân loại

Sự phân loại giữa EM, SJS và TEN vẫn còn gây tranh cãi, chưa thống nhất vì cơ chế bệnh sinh chưa hoàn toàn sáng tỏ. Có những ý kiến khác nhau trong phân loại EM thể nặng với SJS cũng như với TEN. Dựa trên sự giống nhau về mô bệnh học, từ năm 1983, SJS được xem là đồng nghĩa với EM thể nặng, cả hai đều có từ hai niêm mạc trở lên bị tổn thương ngoài thương tổn da. Trong hai năm 1993-1994, Bastuji-Garin và Roujeau đề xuất sự khác nhau của hai bệnh dựa trên lâm sàng và căn nguyên gây bệnh: EM thể nặng đặc trưng bởi các hình bia bắn điển hình phân bố vùng cực liên quan tới nhiễm trùng Mycoplasma. Hội chứng Stevens-Johnson có những bọng nước lan rộng do phản ứng thuốc, xuất hiện trên nền các ban đỏ và dát ngứa tập trung chủ yếu ở mặt và thân mình. Ngược lại, SJS và TEN, ban đầu được xem như hai bệnh riêng biệt, dần dần được tìm thấy có mối tương đồng về đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và sự bóc tách thượng bì.
Ngày nay, EM được xem như là một bệnh riêng biệt, tách khỏi nhóm SJS/TEN, với các đặc điểm lâm sàng, dịch tễ, bệnh học đặc thù. Bastuji-Garin dựa trên diện tích da bị bóc tách phân loại thành SJS, overlap SJS/TEN và TEN. Theo cách phân loại này, có năm dưới nhóm như sau: 1) EM thể nặng với thương tổn dưới 10% diện tích cơ thể cộng thêm hình bia bắn điển hình; 2) SJS với thương tổn dưới 10% diện tích cơ thể, các dát đỏ, ngứa, hình bia bắn không điển hình bằng phẳng; 3) overlap SJS/TEN khi diện tích thương tổn từ 10-30% với các dát đỏ, ngứa, hình bia bắn không điển hình bằng phẳng; 4) TEN với các điểm khi thương tổn trên 30% diện tích cơ thể, có các dát đỏ, ngứa lan rộng, dát vòng dạng hình bia bắn không điển hình; 5) TEN không có các điểm với các mảng bóc tách da trên 10% diện tích cơ thể, không có các dát, không có hình bia bắn. Bảng phân loại này hạn chế ở chỗ không đề cập tới bệnh sinh của các bệnh này.
3. Đặc điểm lâm sàng
3.1. Thương tổn da, niêm mạc
Về mặt lâm sàng, EM khác với SJS/TEN ở chỗ có thể tự lành, các triệu chứng toàn thân nhẹ hoặc không có. Thương tổn điển hình là các hình bia bắn với ba vòng tròn đồng tâm: ở giữa là vùng tối màu hoặc mụn nước, bọng nước, tiếp theo là vòng đỏ nhạt, phù nề, ngoài cùng là viền đỏ đậm màu hơn. Mật độ thương tổn chắc, nổi gồ lên so với da lành, có thể sờ vào được. Hình bia bắn không điển hình thường có hai vòng. Thương tổn của EM phân bố chủ yếu ở các đầu cực, chiếm 1-2% diện tích cơ thể. Các niêm mạc đều có thể bị ảnh hưởng trong cả EM, SJS và TEN, đặc biệt là SJS/TEN với tỷ lệ 92-100%.
Hoại tử thượng bì nhiễm độc có các mảng thượng bì bị hoại tử, bóc tách, SJS có các dát ngứa, sẫm màu liên kết lại với nhau, và/hoặc các hình bia bắn không điển hình bằng phẳng. Các thương tổn bọng nước và trợt da chiếm dưới 10% trong SJS, từ 10-30% trong overlap SJS/TEN, trên 30% trong TEN. Trước khi có thương tổn da, bệnh nhân thường xuất hiện các tiền triệu như sốt, mệt mỏi, viêm họng, đau đầu, ban dạng sởi. Các thương tổn niêm mạc như bọng nước, trợt da, viêm đau và loét tồn tại từ 1 ngày tới 2 tuần. Các niêm mạc hay bị thương tổn trong TEN là miệng (71-100%), mắt (50-78%), sinh dục (40-63%), thương tổn ở cả ba vị trí chiếm 34-50%. Tái tạo thượng bì xảy ra sau vài ngày, ở các niêm mạc và các vùng da có nhiễm trùng, bị đè nén nhiều thì quá trình đó chậm hơn.
3.2. Triệu chứng toàn thân
Có nhiều cơ quan bị ảnh hưởng trong SJS/TEN, hoại tử và trợt xảy ra ở cả kết mạc, khí quản, phế quản, thận, ruột. Suy thận cấp đã được báo cáo với tăng microalbumin niệu, các enzym ống thận trong nước tiểu, chứng tỏ có sự hủy hoại cầu thận và ống thận gần. Tuy nhiên, mối liên quan trực tiếp giữa sự lan rộng của TEN và tình trạng microalbumin, enzym trong nước tiểu chưa được tìm thấy. Suy thận cấp trong TEN còn có các nguyên nhân khác như căng thẳng, giảm thể tích tuần hoàn, giảm cung lượng tim. Các thương tổn phổi, hô hấp bao gồm viêm khí phế quản, khí phế thủng dưới da, khó thở, suy hô hấp. Các biểu hiện toàn thân khác có thể gặp như thiếu máu, giảm bạch cầu, viêm gan, đau bụng, tiêu chảy, tăng men gan thoáng qua, giảm albumin máu, giảm natri máu, viêm cơ tim.

4. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
4.1. Nguyên nhân
Nguyên nhân chính của bệnh vẫn là do thuốc, mặc dù một số căn nguyên vi sinh vật như tiêm vắc-xin sởi, quai bị, rubella, nhiễm Mycoplasma pneumonia, virus Dengue, sự tái hoạt cytomegalovirus có thể gây SJS/TEN. Các thuốc hay gặp là nevirapin, lamotrigin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, cotrimoxazol, sulfonamid, sulfasalazin, allopurinol, thuốc chống viêm không steroid (oxicam). Các thuốc khác ít gặp hơn như aminopenicillin, cephalosporin, quinolon. TEN thường xảy ra sau dùng thuốc 7 ngày-8 tuần, thời gian khởi phát trung bình 6 ngày-2 tuần. Khi dùng thuốc lần thứ hai, TEN có thể xuất hiện trong vòng vài giờ. Một số bệnh nhân không tìm được thuốc sử dụng hoặc bị bệnh sau đợt uống thuốc nam, thuốc bắc.
4.2. Cơ chế bệnh sinh
4.2.1. Cơ chế miễn dịch
Hoại tử thượng bì nhiễm độc là bệnh qua trung gian tế bào T, các lympho CD8⁺ được tìm thấy trong dịch bọng nước, quanh mạch máu ở trung bì nông. Lympho CD8⁺ cùng với các tế bào diệt tự nhiên (NK) được xem là tác nhân chính làm các tế bào thượng bì chết theo chương trình. Lympho CD4⁺, các tế bào miễn dịch khác như tế bào tua gai, tế bào mast cũng đóng vai trò quan trọng trong TEN.
Đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào NK có tham gia trong bệnh sinh của TEN, một số nghiên cứu cho thấy đại thực bào xâm nhập với số lượng ưu thế trong các mẫu da.
4.2.2. Nguyên nhân gây chết tế bào
Trong hội chứng SJS/TEN, tế bào thượng bì chết hàng loạt, nguyên nhân liên quan tới các chất granulysin, perforin, granzyme B, FasL, …
Granulysin là một phân tử được tìm thấy trong các hạt của tế bào gây độc (cùng với granzyme B và perforin) của CD8⁺, NK, tế bào NK/T, nó đóng vai trò quan trọng như chất diệt khối u và diệt vi khuẩn. Khi kích hoạt ly giải tế bào hoặc tế bào NK, granulysin dường như cắt qua màng tế bào đích, gây mất cân bằng ion, làm cho ty thể bị tổn thương và tế bào CTCT.
FasL là một protein xuyên màng thuộc họ TNF, được bộc lộ trên bề mặt của các tế bào T độc, tế bào NK. Khi các tế bào T độc được hoạt hóa, FasL được bộc lộ, gắn vào thụ thể của nó trên tế bào đích, hoạt hóa caspase nội bào, dẫn tới phá hủy không kiểm soát tế bào đích.
Granzyme B và perforin có vai trò trong quá trình CTCT của tế bào sừng và tế bào nội mô. Các tế bào T độc, một khi đã được hoạt hóa bởi tế bào đích, sẽ tiết ra perforin và granzyme B, chúng tạo các kênh trên màng tế bào đích và hoạt hóa caspase gây CTCT.
Các phân tử và cytokin khác như TNF-α và NO cũng thể hiện vai trò trong CTCT. TNF-α tác động lên “thụ thể chết” TNF-R1, gây hoạt hóa các caspase, chết tế bào, TNF-α tăng trong dịch bọng nước, da và huyết thanh của bệnh nhân TEN.
4.2.3. Liên quan tới tính di truyền
Nhiều nghiên cứu khác chỉ ra mối liên quan giữa allotyp MHC I và các phản ứng tăng nhạy cảm do thuốc. Ở các bệnh nhân SJS/TEN người Hán, có mối liên quan chặt chẽ giữa các chất thơm chống động kinh như carbamazepin, phenytoin, oxcarbazapin và lamotrigin với kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigen, HLA) HLA-B*1502, giữa allopurinol với HLA-B*5801. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và carbamazepin cũng thấy ở các bệnh nhân SJS/TEN người Thái, Malaysia, Nam Ấn Độ, nhưng không thấy ở người Nhật Bản, Hàn Quốc hay châu Âu. Trong khi đó, mối liên quan giữa allopurinol và HLA-B*5801 được tìm thấy ở bệnh nhân gốc châu Âu, cũng như mối tương quan giữa HLA-B*5701 và abacavir, giữa carbamazepin và HLA-A*3101 trên chủng tộc này.
5. Tiên lượng hội chứng SJS/TEN
Mức độ nặng của hội chứng SJS/TEN- liên quan tới nguy cơ tử vong- được đánh giá bằng thang điểm SCORTEN như sau:
Bảng 2.1. Bảng điểm SCORTEN

Nguy cơ tử vong của bệnh nhân SJS/TEN tăng lên theo điểm SCORTEN: 0-1: 3,2%; 2: 12,1%; 3: 35,3%; 4: 58,3%; ≥ 5: > 90%.
6. Quản lý, điều trị hội chứng SJS/TEN

6.1. Điều trị tại chỗ
6.1.1. Chăm sóc da

– Sử dụng bảo hộ khi tiếp xúc với người bệnh để tránh nhiễm trùng theo đường miệng, hô hấp.

-Trá cầm nắm, lôi kéo người bệnh nặng

– Hạn chế chấn thương thượng bì (băng đo huyết áp, điện tim).

– Nuôi cấy vi khuẩn, virus, nấm Candia từ ba vị trí tổn thương da

• Loại trừ nhiễm trùng herpes

     + Cần thăm khám thường xuyên

     + Vệ sinh bằng các dung dịch sát trùng, băng gạc ẩm

     + Corticosteroid tại chỗ làm giảm viêm

     + Làm sạch bằng các dung dịch sát trùng như chlohexidine
+ Dùng gạc ẩm đắp môi, miệng
+ Sử dụng corticosteroid dạng dung dịch để súc miệng
+ Loại trừ nhiễm trùng do herpes, Candida với các trường hợp thương tổn niêm mạc miệng lâu lành
6.2. Điều trị toàn thân
6.2.1. Bồi phụ nước-điện giải

6.2.3. Các thuốc điều trị toàn thân
Có thể lựa chọn một trong các thuốc/phương pháp sau:

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.  A. Downey, C. Jackson, N. Harun et al (2012). Toxic epidermal necrolysis: Review of pathogenesis and management. J. Am. Acad. Dermatol. 66, 995-1003.
2.  La Grenade L, Lee L, Weaver J et al (2005). Comparison of reporting of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in association with selective COX-2 inhibitors. Drug Saf. 28, 917-24.
Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW (2013). Toxic epidermal necrolysis: Part I. Introduction, history, classification, clinical features, systemic manifestations, etiology, and immunopathogenesis. Journal of the American Academy of Dermatology. 69(2), 173 e1-13; quiz 85-6. Epub 2013/07/23.
3.  Sokumbi O, Wetter DA (2012). Clinical features, diagnosis, and treatment of erythema multiforme: a review for the practicing dermatologist. Int J Dermatol. 51, 889-902.
4.  Grieb G, Alazemi M, Das R et al (2010). A rare case of toxic epidermal necrolysis with unexpected fever resulting from dengue virus. Case Rep Dermatol. 2, 189-94.
5.  Nassif A, Bensussan A, Boumsell L et al (2004). Toxic epidermal necrolysis: effector cells are drug-specific cytotoxic T cells. J Allergy Clin Immunol. 114, 1209-15.
6.  Nassif A, Bensussan A, Dorothee G et al (2002). Drug specific cytotoxic T-cells in the skin lesions of a patient with toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 118, 728-33.
7.  Paquet P, Pierard GE, Quatresooz (2005). Novel treatment for drug-induced toxic epidermal necrolysis (Lyell’s syndrome). Int Arch Allerg Immunol. 136, 205-16.
8.  Caproni M, Torhia D, Schincaglia E et al (2006). The CD40/CD40L system is expressed in the cutaneous lesions of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis spectrum. Br J Dermatol. 154, 319-24.
9.  Caproni M, Antiga E, Parodi A et al (2006). Elevated circulating CD40 ligand in patients with erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis spectrum. Br J Dermatol. 154, 1006-7.
10. Paquet P, Paquet F, Al Saleh et al (2000). Immunoregulatory effector cells in drug-induced toxic epidermal necrolysis. Am J Dermatopathol. 22, 413-7.
Chung WH, Hung SI, Hong HS et al (2004). Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 428, 486.
11. Man CB, Kwan P, Baum L et al (2007). Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia. 48, 1015-8.
12. Hung SI, Chung WH, Liu ZS et al (2010). Common risk allele in aromatic antiepileptic drug-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Han Chinese. Pharmacogenomics. 11, 349-56.
13. Hung SI, Chung WH, Liou LB et al (2005). HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad. 102, 4134-9.
14. Yang CW, Hung SI, Juo CG (2007). HLA-B*1502-bound peptides: implications for the pathogenesis of carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome. J Allergy Clin Immunol. 120, 870-7.
15. Krensky AM, Clayberger C (2009). Biology and clinical relevance of granulysin. Tissue Antigens. 73, 193-8.
16. Creamer D, Walsh SA, Dziewulski et al (2016). U.K. guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016. British Journal of Dermatology . 174, 1194-1227.

Bài và ảnh: BS Trần Thị Huyền, khoa D2-Bệnh viện Da liễu Trung ương, Bộ môn Da liễu-Đại học Y Hà Nội.
Đăng tin: Phòng CNTT&GDYT