Chẩn đoán và điều trị Lupus ban đỏ do thuốc ( Drug - induced lupus erythematosus - DILE )

1. Đại cương

Bệnh lupus ban đỏ do thuốc (Drug-induced lupus erythematosus – DILE) là một rối loạn tự miễn dịch giống lupus ban đỏ (lupus erythematosus – LE), thường xảy ra sau vài tháng đến nhiều năm dùng thuốc, tự khỏi sau khi ngừng sử dụng. Tương tự LE, DILE gồm ba nhóm chính: DILE hệ thống, DILE bán cấp và DILE mạn tính. Các loại thuốc thường gây ra DILE gồm hydralazine, procainamide, quinidine, isoniazid, diltiazem, liệu pháp điều trị đích và minocycline. Chẩn đoán DILE dựa trên tiền sử, lâm sàng, miễn dịch và cần phân biệt với LE để đưa ra xử trí kịp thời. LE và DILE đều là các rối loạn tự miễn dịch, có các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm tương tự nhưng nghiên cứu cho thấy hai bệnh này có các cơ chế bệnh sinh khác nhau. Hiện tại, chưa có phác đồ điều trị DILE cụ thể, với các trường hợp nghiêm trọng liều thấp corticosteroid trong thời gian ngắn có thể được chỉ định.

2. Cơ chế của DILE: Cơ chế bệnh sinh của DILE vẫn chưa rõ ràng, tuy nhiên một số giả thuyết khác nhau đã được đưa ra.

2.1 Yếu tố di truyền : Tính nhạy cảm di truyền đóng vai trò trong hình thành DILE.

• Chuyển hóa acetyl chậm: người chuyển hóa acetyl chậm dễ mắc DILE hơn khi sử dụng các thuốc chuyển hóa bằng quá trình acetyl (do giảm tổng hợp N-acetyltransferase ở gan qua trung gian di truyền). Trên đối tượng này, khi chuyển procanamide sang N-acetylprocainamide (NAPA) – là chất chuyển hóa có hoạt tính của nó thấy hiếm khi gây ra kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính hoặc DILE có biểu hiện lâm sàng và nếu đang bị DILE thì tình trạng cũng thuyên giảm.
• DILE có thể hay mắc trên những người có HLA- DR4, HLA-DR0301, các alen không chức năng của bổ thể C4.
• Nguy cơ DILE do procainamide: nhạy cảm trên những người chuyển hóa acetyl chậm, HLA-DR6Y.
• Nguy cơ DILE do hydralazine: nữ giới, chuyển hóa acetyl hóa chậm, HLA-DR4 và các alen không chức năng của bổ thể C4.
• Nguy cơ DILE do minocyclin: HLA-DQB1 và ​​HLA-DR2 hoặc HLA-DR4
• Vai trò của hệ thống bổ thể: Sim và cộng sự đã báo cáo hydralazine, penicillamine, isoniazid và các sản phẩm chuyển hóa của procainamide có thể là chất ức chế mạnh phản ứng liên kết cộng hóa trị của thành phần bổ thể C4, ức chế sự hoạt hóa của thành phần bổ thể C3 trong con đường bổ thể cổ điển, cản trở sự đào thải của phức hợp miễn dịch.

2.2 Một số cơ chế khác

• Biến đổi sinh học của thuốc khi vào trong cơ thể tạo thành các chất gây độc hại hoặc các thuốc dạng phân tử nhỏ liên kết với protein tạo thành các hapten kích thích hệ miễn dịch gây DILE.
• Rối loạn điều hòa ngoại di truyền của các tế bào miễn dịch do các chất chuyển hóa của thuốc dẫn đến DILE. Trong các nghiên cứu, một số cơ chế liên quan đến tế bào T hoặc tế bào B được đưa ra như: tác động vào khả năng dung nạp của tế bào T, sản xuất các tế bào T tự hoạt động gây ra hiện tượng tự miễn dịch; phá vỡ khả năng dung nạp của tế bào B và góp phần gây bệnh bằng cách phá vỡ quá trình chỉnh sửa thụ thể thông qua ức chế con đường tín hiệu ERK; ức chế đại thực bào hấp thu các tế bào thymocytes apoptotic làm tích lũy các tế bào này, trở thành nguồn để hấp thu không kiểm soát được tự kháng nguyên.
• Vai trò của “bẫy ngoại bào” (neutrophil extracellular trap – NET) và hệ thống miễn dịch bẩm sinh: Sau các kích thích cụ thể, các bạch cầu trung tính được hoạt hóa tạo các “bẫy ngoại bào” – đây là cấu trúc dạng mạng lưới chứa DNA nhân, các protein tế bào và chúng được bộc lộ kích thích miễn dịch gây DILE

Hình 1. Sơ đồ tóm tắt các cơ chế hình thành DILE

(Nguồn: He Y, Sawalha AH. Drug-induced lupus erythematosus: an update on drugs and mechanisms.)

3. Các thuốc thường liên quan đến DILE

Nguy cơ mắc DILE khác nhau giữa các loại thuốc và có thể được phân nhóm theo mức độ nguy cơ hoặc xác suất gây bệnh.

Với phân nhóm theo số người mắc DILE khi dùng thuốc, chia thành 5 mức độ nguy cơ: cao (> 5%), trung bình (1 đến 5%), thấp (0,1 đến 1%), rất thấp (khoảng 0,1%) và hiếm khi.

• Nguy cơ cao: procainamide và hydralazine.
• Nguy cơ trung bình: quinidine.
• Nguy cơ thấp: penicillamine, carbamazepine, methyldopa, sulfasalazine, minocycline, chlorpromazine, propylthiouracil và isoniazid.
• Nguy cơ rất thấp: statin (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin) và chất ức chế yếu tố hoại tử u (TNF) (infliximab, etanercept adalimumab, golimumab, certolizumab), nhiều loại thuốc khác (isopropamide, propafenone, atenolol, clonidine, enalapril, labetalol, minoxidil, pindolol, prazosin, chlorpromazine, lithium carbonate, phenelzine, nitrofurantoin, ethosuximide, phenytoin, primidone, triidone, chlorthalidone, aminoglutethimide, levodopa, timolol dùng cho mắt, interferon alfa và IL2)
• Hiếm khi gây DILE: các thuốc trong liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư như ipilimumab, nivolumab và pembrolizumab.

4. Biểu hiện lâm sàng

Biểu hiện DILE là các phản ứng gây ra do thuốc tương tự như SLE, ít gặp biến chứng nghiêm trọng trên các cơ quan. Các loại thuốc khác nhau gây bệnh với biểu hiện lâm sàng và huyết thanh học khác nhau.

Hình 2. Tổn thương ban cánh bướm trên bệnh nhân sau khi dùng donepezil điều trị Alzheimer (Manzo C, Putignano S. Drug-induced lupus erythematosus associated with donepezil: a case report. Age Ageing)

Hình 3.  Bệnh nhân nữ 68 tuổi, điều trị vảy nến thể mảng bằng ustekinumab, sau tiêm mũi thứ 2 xuất hiện các mảng sẩn đỏ hình vòng bong vảy vùng tay chân thân mình (A), mệt mỏi và đau lan tỏa. Xét nghiệm có ANA speckled 1/200, anti-SSA, anti-SSB và anti-Jo1 dương tính, hình ảnh mô bệnh học có dày sừng nhẹ, lớp hạt bình thường và có hình ảnh từng ổ thoái hóa lỏng thượng bì (B). Bệnh nhân được chẩn đoán SCLE do ustekinumab và có chỉ định dừng thuốc. Hình ảnh (C) sau 8 tuần dừng thuốc, bôi mỡ betamethasone, uống corticoid và HCQ liều giảm dần.

(Tierney E, Kirthi S, Ramsay B, Ahmad K. Ustekinumab-induced subacute cutaneous lupus. JAAD Case Reports.)

Biểu hiện trên lâm sàng và huyết thanh học của một số thuốc đặc hiệu:Các triệu chứng có thể khởi phát đột ngột nhưng thường sau vài tháng đến nhiều năm dùng thuốc. Triệu chứng phổ biến nhất của DILE bao gồm sốt, đau khớp, viêm khớp, đau cơ, phát ban và/hoặc viêm các màng. Biểu hiện nghiêm trọng trên thận hoặc hệ thống thần kinh trung ương ít gặp. DILE có triệu chứng viêm màng phổi xảy ra ở khoảng 50% bệnh nhân dùng procainamide, 22% dùng quinidine và dưới 1% dùng minocycline.

• Procainamide thông qua chất chuyển hóa trung gian procainamide hydroxylamine có thể là nguyên nhân phổ biến nhất của DILE. ANA dương tính ở hầu hết các bệnh nhân sử dụng thuốc trong hơn hai năm và xuất hiện sớm hơn ở những người chuyển hóa acetyl hóa chậm. Anti-histone thường có trong DILE do procainamid. Viêm các màng là triệu chứng hay gặp gồm viêm màng phổi, viêm màng ngoài tim. Hydralazine: khoảng 5 -10% bệnh nhân dùng hydralazine gây DILE. Với liều thấp 100mg/ngày trên người có chuyến hóa acetyl chậm có 5% biểu hiện DILE, khởi phát triệu chứng có thể sau nhiều năm.
• Các tự kháng thể không được coi là dấu hiệu dự báo của DILE vì tỷ lệ bệnh nhân có ANA hoặc anti-dsDNA dương tính lớn hơn nhiều so với bệnh nhân biểu hiện DILE. Anti-dsDNA gây ra bởi thuốc ức chế TNF chủ yếu thuộc loại IgM, trái ngược với các tự kháng thể của SLE chủ yếu thuộc loại IgG.Minocycline: Các triệu chứng gồm đau khớp (73 – 100%), viêm khớp (12 – 45%), sốt (38%) và phát ban (2%). Các đặc điểm lâm sàng khác như cứng khớp buổi sáng, đau cơ, viêm màng phổi và viêm mạch ở da. ANA (bao gồm anti-dsDNA) và pANCA dương tính lần lượt là 92 và 83%, anti histone không phổ biến (0 – 13 %). Hầu hết các trường hợp DILE do minocycline khỏi trong một thời gian ngắn sau khi ngừng thuốc; trẻ nhỏ có thể tăng nguy cơ mắc bệnh kéo dài. Các tác giả khuyến cáo không nên dùng minocycline trên những bệnh nhân mắc LE trước đó.
• Thuốc ức chế TNF: hầu hết các trường hợp DILE do ức chế TNF có biểu hiện đặc trưng tại da và màng phổi. DILE do infliximab, adalimumab và etanercept có ANA, anti – dsDNA dương tính lần lượt là 13-83%và 3-32% và thường không có anti-histone.

5. Chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt

5.1 Tiếp cận chẩn đoán : Tiếp cận để chẩn đoán bệnh nhân nghi ngờ DILE tương tự như trên người nghi ngờ mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống tự phát (idiopathic – SLE).

Tiền sử

• Sử dụng các loại thuốc có liên quan đến DILE.
• Biểu hiện toàn thân: sốt nhẹ, biếng ăn, sụt cân, mệt mỏi.
• Triệu chứng ở da, các cơ quan cơ xương (đau khớp và/hoặc viêm khớp, đau cơ), đau ngực gợi ý viêm màng ngoài tim.

Các xét nghiệm thường quy và các tự kháng thể đặc hiệu.

• Công thức máu, sinh hóa máu, tổng phân tích nước tiểu có làm cặn niệu.
• Các bất thường về huyết học như giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu thường thấy trong bệnh SLE tự phát nhưng rất hiếm trong DILE. Giảm bổ thể cũng ít gặp, trừ DILE do quinidine (1/3 trường hợp này có nồng độ C3 và/hoặc C4 thấp). Các bất thường về chức năng gan được ghi nhận ở 32 – 54% DILE do minocycline.
• ANA, anti-dsDNA, anti – histone, anti – Sm, anti Ro, anti La, anti U1RNP. Tự kháng thể là một đặc điểm miễn dịch quan trọng của DILE. Với bệnh nhân sử dụng minocycline, hydralazine, propylthiouracil hoặc methimazole cần làm thêm pANCA. Sự xuất hiện các tự kháng thể phần lớn phụ thuộc vào từng loại thuốc:
• Anti – histone: dương tính ở trên 95% bệnh nhân DILE và anti – histone cũng có mặt trên khoảng 80% bệnh nhân SLE tự phát. Tuy nhiên, các tự kháng thể khác như anti-dsDNA và anti-smRNP thường có trên SLE tự phát mà ít phổ biến trong DILE. Anti – histone trong DILE chủ yếu kháng lại H2A-H2B và DNA, với hydralazine kháng lại H1 và H3-H4. Ngược lại, anti – histon trong SLE vô căn chủ yếu chống lại các tiểu đơn vị H1 và H2B.
• Anti-dsDNA: thường âm tính trong DILE do procainamide, hydralazine và isoniazid, nhưng dương tính ở DILE gây ra do thuốc khác khác, đặc biệt với interferon alfa và thuốc kháng TNF.
• Anti Ro/SSA: dương tính ở đa số bệnh nhân DISCLE (> 80%) có anti Ro/SSA.

5.2 Chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt

5.2.1 Chẩn đoán: Không có xét nghiệm đặc hiệu hoặc tiêu chuẩn cụ thể để chẩn đoán DILE. Tuy nhiên DILE có thể được nghi ngờ khi:

• Tiền sử dùng một hoặc nhiều loại thuốc có nguy cơ gây DILE trong ≥1 tháng và có biểu hiện ít nhất một đặc điểm lâm sàng của SLE. Bệnh nhân hay có một số triệu chứng kết hợp với nhau đau khớp, đau cơ, khó chịu, sốt, viêm các màng và/hoặc phát ban. Chẩn đoán DILE không cần phải đáp ứng đủ tiêu chí của SLE vô căn.
• ANA dương tính, anti-histone có mặt ở khoảng 95% bệnh nhân nhưng anti-dsDNA âm tính trong hầu hết các trường hợp.
• Các biểu hiện lâm sàng của bệnh thường hết trong vài tuần sau khi ngừng sử dụng thuốc. ANA thường dương tính trong một thời gian dài ngay cả khi các triệu chứng đã hết.

5.2.2 Chẩn đoán phân biệt

• SLE tự phát:

• SCLE tự phát: biểu hiện trên da của DILE thường lan rộng, điều này ít gặp ở SCLE tự phát. Anti Ro/SSA dương tính cao ở DILE đặc biệt DISCLE và sẽ âm tính ở khoảng 3/4 số bệnh nhân sau khi khỏi. Trên mô bệnh học, sự có mặt bạch cầu ái toan tại da không phân biệt được giữa SCLE do thuốc và tự phát.
• Viêm mạch ANCA do thuốc đã biết gồm hydralazine, minocycline và propylthiouracil. Trái ngược với DILE, bệnh nhân bị viêm mạch do hydralazine có thể có biểu hiện nghiêm trọng trên thận, cần điều trị bằng thuốc gây độc tế bào hoặc ức chế miễn dịch khác giống như ở các trường hợp pANCA dương tính khác

6. Quản lý điều trị và tiên lượng bệnh

6.1 Quản lý điều trị

• Dừng thuốc nghi ngờ gây DILE: bệnh thường khỏi sau khi ngừng thuốc vài tuần đến vài tháng. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian khỏi bệnh bao gồm loại thuốc, mức độ biểu hiện lâm sàng và đặc điểm của bệnh nhân. Khi điều trị triệu chứng DILE không cải thiện cần nghĩ đến trường hợp có LE từ trước và thuốc chỉ là tác nhân gây khởi phát bệnh.
• Cần điều trị DILE trong một số trường hợp bằng các phương pháp tương tự như LE cho đến khi hết các triệu chứng. Chưa có phương pháp điều trị tối ưu đối với DILE và lựa chọn thuốc dựa vào các biểu hiện lâm sàng:

• NSAID: đau khớp, viêm khớp.
• HCQ: chỉ định trong những trường hợp có các triệu chứng toàn thân, tại da, cơ và xương không khỏi sau 4-8 tuần dừng thuốc.
• Glucocorticoid toàn thân: có thể chỉ định trong một số trường hợp như viêm màng phổi hoặc viêm màng ngoài tim nặng để giảm nhanh triệu chứng.
• Tổn thương da của DISCLE thường đáp ứng với điều trị tại chỗ như corticosteroid đường bôi.

6.2 Tiên lượng bệnh

Mặc dù việc kiểm soát các triệu chứng trên một số bệnh nhân có thể cần đến vài tháng nhưng nhìn chung tiên lượng của DILE khá tốt vì bệnh thường khỏi sau khi ngừng thuốc. Những biến chứng đe dọa tính mạng ít gặp. Khuyến cáo sử dụng các thuốc có thể gây DILE trên bệnh nhân LE vẫn chưa rõ ràng và có ít bằng chứng về việc nên tránh dùng thuốc này trên người có tiền sử LE.

7. Kết luận

Cơ chế bệnh sinh của DILE chưa rõ ràng và có sự khác biệt giữa các loại thuốc. Thuốc gây ra DILE thường được phân nhóm theo mức độ nguy cơ gây bệnh, trong đó thuốc có nguy cơ cao nhất gây ra DILE là procainamide, hydralazine. Biểu hiện lâm sàng phổ biến gồm sốt, đau cơ, đau khớp, viêm khớp và viêm các màng. Tần suất của những biểu hiện này thay đổi theo loại thuốc, hiếm gặp triệu chứng nghiêm trọng trên thận hay hệ thần kinh trung ương và các bất thường về huyết học. Các tự kháng thể xuất hiện trong DILE phụ thuộc vào loại thuốc được sử dụng. Hiện tại, chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán DILE rõ ràng, chủ yếu dựa vào tiền sử dùng thuốc, triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và cần phải loại LE tự phát. Dừng thuốc nghi ngờ là điều trị ban đầu, một số cần điều trị cụ thể dựa theo biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân. DILE thường có tiên lượng tốt, khỏi sau khi ngừng thuốc, thuyên giảm hoàn toàn có thể cần vài tuần đến vài tháng.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Manzo C, Putignano S. Drug-induced lupus erythematosus associated with donepezil: a case report. Age Ageing. 2015;44(6):1062-1063. doi:10.1093/ageing/afv123
   2. Tierney E, Kirthi S, Ramsay B, Ahmad K. Ustekinumab-induced subacute cutaneous lupus. JAAD Case Reports. 2019;5(3):271-273. doi:10.1016/j.jdcr.2019.01.015
   3. He Y, Sawalha AH. Drug-induced lupus erythematosus: an update on drugs and mechanisms. Curr Opin Rheumatol. 2018;30(5):490-497. doi:10.1097/BOR.0000000000000522
   4. Drug-induced lupus – UpToDate. Accessed June 7, 2021. https://www.uptodate.com/contents/drug-induced-lupus
   5. Drug-Induced Lupus Erythematosus: Background, Pathophysiology, Etiology. Published online April 29, 2021. Accessed June 7, 2021. https://emedicine.medscape.com/article/1065086-overview
   6. Bài viết:TS.BS. Nguyễn Thị Hà Vinh, BSNT. Nguyễn Thị Huế
   7. Đăng bài: Phòng CTXH