Hội chứng Sweet

1. Đại cương

Hội chứng Sweet là hay còn gọi là bệnh da tăng bạch cầu đa nhân trung tính có sốt cấp tính (acute febrile neutrophilic dermatosis). Năm 1964, Tiến sĩ Robert Douglas Sweet là người đầu tiên mô tả các triệu chứng của hội chứng này sau khi quan sát thấy các đặc điểm tương tự nhau ở tám bệnh nhân nữ điều trị tại khoa của ông trong vòng 15 năm từ 1949 đến 1964. Hội chứng Sweet là bệnh lí hiếm gặp, đặc trưng bởi các sẩn hoặc mảng viêm có đau, thường kết hợp với đau khớp, tăng bạch cầu đa nhân trung tính ngoại vi, thâm nhiễm bạch cầu trung tính ở trung bì.

Hội chứng Sweet được chia thành 3 thể:

• Hội chứng Sweet cổ điển: thường kết hợp với nhiễm khuẩn (đặc biệt là nhiễm khuẩn hô hấp trên, rối loạn tiêu hóa), bệnh viêm ruột hoặc có thai.
• Hội chứng Sweet liên quan đến các bệnh ác tính: bệnh máu ác tính, ung thư biểu mô tuyến vú, đường tiêu hóa…
• Hội chứng Sweet do thuốc: thuốc kích bạch cầu, kháng sinh, thuốc chống động kinh, tăng huyết áp, thuốc tránh thai, retinoid…

2. Dịch tễ học

Bệnh có thể gặp ở khắp nơi trên thế giới và không phụ thuộc vào chủng tộc.

• Hội chứng Sweet cổ điển chủ yếu gặp ở nữ. Bệnh có thể liên quan đến nhiễm trùng (đường hô hấp trên hoặc đường tiêu hóa), bệnh viêm ruột hoặc thai nghén. Bệnh hay tái phát, tỉ lệ tái phát gặp ở khoảng một phần ba số bệnh nhân. Hội chứng Sweet cổ điển thường khởi phát trong độ tuổi từ 30 đến 60 tuổi. Tuy nhiên, trong y văn cũng đã ghi nhận những ca lâm sàng ở trẻ em và người già, trường hợp nhỏ tuổi nhất được báo cáo là ở trẻ 10 và 15 ngày tuổi.
• Hội chứng Sweet liên quan đến bệnh ác tính ban đầu được mô tả như một thể của hội chứng Sweet cổ điển. Tuy nhiên, vì ngày càng có nhiều trường hợp hội chứng Sweet có liên quan đến ung thư, các tác giả đã tách hội chứng Sweet có liên quan đến các bệnh ác tính vào một nhóm riêng. Biểu hiện của hội chứng Sweet có thể trước, sau hoặc xuất hiện đồng thời với chẩn đoán của bệnh ung thư. Một báo cáo của Cohen và Kurzock, tổng hợp dữ liệu từ 15 nghiên cứu riêng lẻ (tổng số 448 bệnh nhân) nhận thấy 21% bệnh nhân hội chứng Sweet có liên quan đến bệnh máu ác tính hoặc các khối u khác. Hội chứng Sweet liên quan đến các bệnh lí ác tính gặp ở nam và nữ với tỉ lệ tương đương nhau và thường ít có nhiễm trùng đường hô hấp trên trước đó. Bệnh lí ác tính hay gặp nhất liên quan đến hội chứng Sweet là bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, tiếp đến là ung thư biểu mô (carcinoma) của bộ phận sinh dục, vú và đường tiêu hóa.
• Hội chứng Sweet do thuốc gặp ở dưới 5% số bệnh nhân. Một số loại thuốc có liên quan đến sự khởi phát của hội chứng Sweet được trình bày ở Bảng 1. Các biểu hiện của bệnh thường cải thiện khi ngừng sử dụng thuốc liên quan và có thể tái phát nếu bệnh nhân dùng thuốc trở lại.

Bảng 1: Các thuốc liên quan đến hội chứng Sweet

3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Sweet liên quan tới nhiều yếu tố và vẫn chưa được xác định rõ ràng. Hội chứng Sweet có thể là biểu hiện của phản ứng quá mẫn với một kháng nguyên do vi khuẩn, vi rút hoặc khối u gây ra. Các dấu hiệu sốt và tăng bạch cầu ngoại vi gợi ý tình trạng nhiễm trùng hệ thống. Sốt do nhiễm trùng đường hô hấp trên hoặc viêm amiđan có thể xuất hiện trước các tổn thương da từ 1-3 tuần ở những bệnh nhân hội chứng Sweet cổ điển. Ngoài ra, bệnh nhân hội chứng Sweet liên quan đến viêm ruột do Yersinia enterolitica cũng được cải thiện tình trạng bệnh khi dùng kháng sinh toàn thân.

Các biểu hiện toàn thân của hội chứng Sweet tương tự như sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình. Một số trường hợp đồng mắc cả hai bệnh đã được ghi nhận. Ngoài ra, ở một bệnh nhân bị hội chứng Sweet liên quan đến bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, đột biến gen gây bệnh sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình cũng đã được phát hiện. Do đó, cơ chế bệnh sinh của những tình trạng này có thể tương tự nhau.

Các tế bào bạch cầu, tế bào tua gai ở da, các tự kháng thể lưu hành, phức hợp miễn dịch, kiểu kháng nguyên bạch cầu người (HLA) và các cytokine đều góp phần vào cơ chế bệnh sinh của hội chứng Sweet. Bổ thể không có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. Kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính (ANCA) dương tính trong một vài trường hợp, tuy nhiên chưa thấy rõ vai trò trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng Sweet và được cho là một yếu tố phụ .

Các cytokine có thể trực tiếp và/hoặc gián tiếp là căn nguyên trong sự phát triển các triệu chứng và tổn thương da của hội chứng Sweet.  Tăng nồng độ yếu tố kích thích bạch cầu hạt (granulocyte colony stimulating factor-GCSF) và IL-6 đã được ghi nhận ở một bệnh nhân có hội chứng rối loạn sinh tủy liên quan tới hội chứng Sweet. Trong một báo cáo khác, ở một trẻ sơ sinh mắc hội chứng Sweet cổ điển, có thể phát hiện được yếu tố kích thích đại thực bào trong dịch khớp. Một nghiên cứu gần đây chỉ ra trong hội chứng Sweet hoạt động có mức độ cao hơn đáng kể của GCSF so với những bệnh nhân hội chứng Sweet không hoạt động. Một nghiên cứu khác cho thấy nồng độ G-CSF nội sinh có liên quan chặt chẽ với mức độ hoạt động của hội chứng Sweet liên quan đến bệnh bạch cầu cấp dòng tủy và viêm mô mỡ tăng bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophilic panniculitis).

Huyết thanh của bệnh nhân có hội chứng Sweet có nồng độ cao của các cytokines của tế bào bào T hỗ trợ type 1 (IL-2 và interferon-γ) và nồng độ bình thường của các cytokine của tế bào T hỗ trợ type 2 (IL-4).  Ở một bệnh nhân mắc hội cứng Sweet có biểu hiện ở hệ thần kinh với viêm não tái phát, nồng độ IL-6, interferon-γ, IL-8 và IP10 trong dịch não tủy cao hơn đáng kể so với nhóm chứng có các rối loạn thần kinh khác. Điều này cho thấy vai trò quan trọng của tế bào Th1 (có các cytokine bao gồm interferon-γ và IP10) và IL-8 (một chất hóa ứng động bạch cầu đa nhân trung tính đặc biệt) trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng Sweet có biểu hiện thần kinh.

Tóm lại, G-CSF, yếu tố kích thích dòng đại thực bào, interferon-γ, IL-1, IL-3, IL-6 và IL-8 là những cytokine tiềm năng trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng Sweet.

4. Lâm sàng

Bệnh diễn biến cấp tính trong vài ngày đến vài tuần.

• Tiền triệu: viêm đường hô hấp trên, rối loạn tiêu hóa, viêm amidan, giả cúm 1- 3 tuần trước khi xuất hiện tổn thương da.
• Toàn thân: sốt, mệt mỏi, đau đầu, đau cơ.
• Tổn thương cơ bản: các sẩn cục màu đỏ, đỏ tím, chắc, có xu hướng liên kết với nhau thành các mảng ranh giới rõ, ở giữa có xu hướng lành tạo thành hình vành khăn hoặc đa cung. Vị trí thường gặp: mặt, cổ, chi trên, thường không đối xứng. Có thể xuất hiện tổn thương ở thân mình và chi dưới. Phù ở trung bì nông dẫn đến hình ảnh “giả bọng nước”. Có thể có tổn thương bọng nước, loét, tổn thương dạng viêm da mủ hoại thư ở hội chứng Sweet có liên quan đến các bệnh ác tính. Hội chứng Sweet có thể biểu hiện như một bệnh da có mụn mủ với các tổn thương xuất hiện dưới dạng mụn mủ nhỏ trên nền sẩn đỏ hoặc dát đỏ. Các tổn thương có thể tự khỏi hoặc khỏi hoặc sau điều trị, thường không để lại sẹo.

• Hiện tượng pathergy, còn được gọi là quá mẫn cảm da, là hiện tượng khi tổn thương da của hội chứng Sweet xuất hiện tại các vị trí sang chấn (các vị trí làm thủ thuật như sinh thiết, vị trí tiêm, đặt catheter, các vị trí côn trùng cắn và mèo cào, vùng da xạ trị, và những nơi đã được tiếp xúc bởi các kháng nguyên nhạy cảm). Ngoài ra, trong một số bệnh nhân hội chứng Sweet, các tổn thương phân bố ở vùng da tiếp xúc ánh sáng hoặc khu trú tại vị trí xảy ra phản ứng với ánh sáng trước đó (cháy nắng).
• Niêm mạc:

Hình 1: Tổn thương da ở một bệnh nhân nữ 42 tuổi, hội chứng Sweet cổ điển: Sẩn, mảng đỏ, ấn chắc, đau, có tổn thương dạng vòng (nguồn ảnh: BSNT Nguyễn Thị Mai Hương)

Hình 2: Tổn thương da trong hội chứng Sweet: A-Tổn thương mụn mủ trên nền sẩn đỏ, B- tổn thương dạng “giả mụn nước” (A và B là hình ảnh của cùng một bệnh nhân nam, 64 tuổi, hội chứng Sweet liên quan đến ung thư dạ dày). C- Mảng đỏ tím, ranh giới rõ, trung tâm có xu hướng lành (tổn thương ở vùng đùi của một trẻ nữ 10 tuổi, hội chứng Sweet cổ điển, khởi phát sau viêm amidan 1 tuần (Nguồn ảnh: BSNT: Nguyễn Thị Mai Hương)

Mắt: Các biểu hiện ở mắt bao gồm viêm kết mạc, củng mạc, viêm mống mắt, xuất huyết kết mạc; gặp với tỉ lệ thay đổi trong các nghiên cứu trên bệnh nhân hội chứng Sweet cổ điển, tuy nhiên ít gặp ở bệnh nhân hôi chứng Sweet do thuốc hay liên quan tới các bệnh lí ác tính.

Miệng: Hội chứng Sweet cổ điển thường không có tổn thương niêm mạc miệng. Tuy nhiên, loét miệng thường gặp ở bệnh nhân mắc hội chứng Sweet có liên quan đến các bệnh lí huyết học ác tính.

• Biểu hiện ngoài da: đau xương, khớp, tổn thương thần kinh trung ương, đường tiêu hóa, thận, gan và phổi.

5. Cận lâm sàng

Mô bệnh học: Đặc điểm mô bệnh học của hội chứng Sweet:

• Thượng bì bình thường hoặc có thể có mụn mủ dưới thượng bì
• Phù trung bì nông
• Xâm nhập viêm lan tỏa của bạch cầu trung tính ở lớp trung bì và/hoặc hạ bì.

Hình 3: Hình ảnh mô bệnh học của hội chứng Sweet: phù mạnh trung bì nông, thâm nhiễm dày đặc bạch cầu đa nhân trung tính (nguồn ảnh: BSNT Mai Hương)

Các xét nghiệm khác: Các bất thường cận lâm sàng hay gặp nhất ở bệnh nhân có hội chứng Sweet là tăng bạch cầu ngoại vi với tăng bạch cầu trung tính và tăng tốc độ máu lắng. Tuy nhiên, số lượng bạch cầu tăng cao không phải lúc nào cũng quan sát thấy ở tất cả các bệnh nhân, ví dụ, một số bệnh nhân với bệnh ác tính liên quan đến hội chứng Sweet có thể có thiếu máu, giảm bạch cầu và / hoặc bất thường số lượng tiểu cầu.

Ngoài ra, cần làm thêm các thăm dò để phát hiện các biểu hiện ở cơ quan khác ngoài da. Ở bệnh nhân có bất thường của hệ thần kinh trung ương, cần chụp cắt lớp vi tính phát xạ đơn (SPECT) não, chụp cắt lớp vi tính cột sống, điện não đồ, cộng hưởng từ não và chọc dịch não tủy. Các bất thường trong phân tích nước tiểu (hồng cầu niệu và protein niệu) có thể thấy ở bệnh nhân bị hội chứng Sweet có liên quan đến tổn thương thận. Tăng men gan có thể gặp ở bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến hội chứng Sweet. Tràn dịch màng phổi kèm theo tổn thương thâm nhiễm trên XQ phổi với đặc điểm lâm sàng là đáp ứng nhanh với liệu pháp corticoid và nuôi cấy âm tính có thể thấy ở những bệnh nhân mắc hội chứng Sweet kèm theo tổn thương phổi.

Năm 1993, Cohen và Kurzrock lần đầu tiên đưa ra các khuyến cáo về xét nghiệm sàng loc bệnh lí ác tính cần làm ở các bệnh nhân có hội chứng Sweet không có tiền sử ung thư trước đó, gồm có:

(1) Hỏi bệnh sử chi tiết

(2) Khám sức khỏe toàn diện, bao gồm:

(a) Kiểm tra tuyến giáp, hạch ngoại vi, da và niêm mạc miệng

(b) Thăm trực tràng

(c) Khám vú, buồng trứng và vùng chậu ở phụ nữ

(d) Kiểm tra tuyến tiền liệt và tinh hoàn ở nam giới

(3) Xét nghiệm cận lâm sàng:

(a) Kháng nguyên carcinoembryonic (CEA)

(b) Công thức máu (có công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu)

(c) Pap test ở phụ nữ

(c) Sinh hóa máu

(d) Xét nghiệm tìm máu ẩn trong phân

(e) Tổng phân tích nước tiểu

(f) Cấy nước tiểu

(4) Các xét nghiệm sàng lọc khác:

(a) XQ ngực

(b) Sinh thiết nội mạc tử cung ở phụ nữ mãn kinh hoặc phụ nữ có tiền sử chảy máu tử cung bất thường, đang dùng liệu pháp estrogen, vô sinh, hoặc béo phì

(c) nội soi đại tràng cho bệnh nhân trên 50 tuổi.

Từ khi xuất hiện tổn thương da của hội chứng Sweet mà không phát hiện bệnh lí ác tính kèm theo, bệnh nhân được khuyến cáo theo dõi bằng xét nghiệm công thức máu với công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu mỗi 6-12 tháng, trong vòng 11 năm.

6. Chẩn đoán : Chẩn đoán dựa vào tiêu chuẩn của Su và Liu (1986)

6.1 Thể cổ điển

Tiêu chuẩn chính:

• Xuất hiện đột ngột, các mảng, cục màu đỏ đau.
• Mô bệnh học: thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính, không có viêm mạch.

Tiêu chuẩn phụ:

• Sốt trên 38 độ C.
• Kết hợp với bệnh máu ác tính, viêm phủ tạng hoặc có thai, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, rối loạn tiêu hóa, hoặc có tiêm vaccine trước đó.
• Đáp ứng nhanh với điều trị bằng corticoid hoặc kali iodua.
• Bất thường về xét nghiệm (ít nhất 3 trong 4 tiêu chuẩn): máu lắng > 20mm/giờ, CRP tăng cao, số lượng bạch cầu > 8G/l, bạch cầu đa nhân trung tính > 70%.

Chẩn đoán xác định khi có 2 tiêu chuẩn chính và ít nhất 2/4 tiêu chuẩn phụ.

6.2 Thể do thuốc

• Xuất hiện đột ngột các mảng, cục, đỏ đau.
• Mô bệnh học: thâm nhiễm dày đặc bạch cầu đa nhân trung tính.
• Sốt trên 38 độ C.
• Có mối liên quan giữa sử dụng thuốc và xuất hiện các triệu chứng lâm sàng hoặc tái phát sau khi sử dụng thuốc.
• Các triệu chứng lâm sàng giảm nhanh khi dừng thuốc hoặc sau khi dùng corticoid toàn thân.

Chẩn đoán xác định khi có cả 5 tiêu chuẩn.

6.3 Chẩn đoán phân biệt:

6.3.1 Lâm sàng: Các tổn thương da và niêm mạc của hội chứng Sweet cần chẩn đoán phân biệt với các tình trạng liệt kê trong bảng dưới đây:

Bảng 2: Chẩn đoán phân biệt lâm sàng của hội chứng Sweet

6.3.2 Mô bệnh học: Chẩn đoán phân biệt mô học của hội chứng Sweet bao gồm các bệnh có đặc điểm mô bệnh học là thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính ở trung bì và hạ bì.

• Áp xe, viêm mô bào: xâm nhập dày đặc bạch cầu đa nhân trung tính ở trung bì và/hoặc hạ bì. Nuôi cấy mô tổn thương tìm vi khuẩn, nấm và mycobacteria để xác định nguyên nhân nhiễm trùng.
• Tổn thương da trong bệnh lơ-xê-mi: thâm nhiễm các tế bào bạch cầu non ác tính ở trung bì, khác với bạch cầu đa nhân trung tính được tìm thấy trong hội chứng Sweet là bạch cầu trưởng thành.
• Viêm mô mỡ tăng bạch cầu đa nhân trung tính:thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính trong các tiểu thùy mỡ, vách ngăn tiểu thùy, hoặc cả hai.

7. Điều trị

7.1 Điều trị tại chỗ

Corticoid bôi hoặc tiêm nội tổn thương được áp dụng như điều trị đơn độc hoặc điều trị kết hợp ở những bệnh nhân có số lượng tổn thương ít. Với corticoid bôi, dùng loại mạnh hoặc rất mạnh (ví dụ: clobetasone propionate 0,05%) dạng kem, mỡ hoặc gel. Với corticoid tiêm nội tổn thương, có thể tiêm một hoặc nhiều mũi triamcinolone acetonide với hàm lượng 3 – 10mg/ml.

7.2 Điều trị toàn thân

Hội chứng Sweet cổ điển thường đáp ứng tốt với liệu pháp corticoid. Hội chứng Sweet liên quan với các bệnh lí ác tính có cải thiện khi điều trị ung thư, và hội chứng Sweet do thuốc đỡ khi ngừng sử dụng các thuốc có liên quan. Các lựa chọn điều trị chủ yếu được liệt kê trong bảng sau:

Bảng 3: Điều trị toàn thân hội chứng Sweet

8. Tiên lượng:

Ở một số bệnh nhân mắc hội chứng Sweet cổ điển, các triệu chứng có thể tự thoái triển mà không cần bất kỳ can thiệp điều trị nào. Tuy nhiên, các tổn thương cũng có thể tồn tại trong nhiều tuần đến nhiều tháng. Ở những bệnh nhân mắc hội chứng Sweet liên quan đến bệnh lý ác tính, quản lý tốt bệnh ung thư cũng làm hết các tổn thương da. Tương tự, việc ngừng sử dụng thuốc có liên quan ở những bệnh nhân hội chứng Sweet do thuốc giúp cải thiện và giải quyết hết các triệu chứng của bệnh. Phẫu thuật cũng có hiệu quả trong trường hợp hội chứng Sweet kèm theo viêm amidan, khối u, hoặc suy thận.

Hội chứng Sweet có thể tái phát thành từng đợt. Thời gian giữa hai đợt bệnh rất thay đổi. Tái phát gặp nhiều hơn ở bệnh nhân ung thư; trong nhóm bệnh nhân này, sự xuất hiện trở lại các triệu chứng và tổn thương da có thể là dấu hiệu cho sự trở lại của bệnh ác tính đã được điều trị trước đó.

Tài liệu tham khảo

1. Hoàng Thị Phượng (2014). Hội chứng Sweet. Bệnh học Da liễu. 1; 246-251.
2. Philip R. Cohen, Herbert Honigsmann, Razelle Kurzrock, Acute Febrile Neutrophilic Dermatosis (Sweet Syndrome), Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 8th Edition, 362-371.
3. Philip R Cohen (2007). Sweet’s syndrome – a comprehensive review of an acute febrile neutrophilic dermatosis. Orphanet J Rare Dis. 2; 34.

Bài viết: TS.BS. Nguyễn Thị Hà Vinh, BSNT. Nguyễn Thị Mai Hương

Đăng bài: Phòng CTXH