Điều trị thuốc sinh học ở bệnh nhân vảy nến trong đại dịch Covid-19

1. Đại cương

Covid-19 là bệnh viêm đường hô hấp cấp do chủng mới của virus Corona 2019 (SARS-CoV-2) gây ra đại dịch toàn cầu từ cuối năm 2019. Người nhiễm bệnh có các triệu chứng cấp tính: ho, sốt, khó thở, có thể diễn biến đến viêm phổi nặng, suy hô hấp cấp tiến triển và tử vong; đặc biệt ở những người lớn tuổi, người có bệnh mạn tính, suy giảm miễn dịch.

Virus Corona xâm nhập vào tế bào và lây nhiễm chúng thông qua liên kết với enzym chuyển đổi angiotensin II (chuyển angiotensin I không có hoạt tính thành angiotensin II có hoạt tính. Đáp ứng với nhiễm Covid-19, tế bào T hoạt hóa cùng với việc sản xuất và giải phóng ồ ạt các cytokine (cơn bão cytokine) dẫn đến tổn thương các cơ quan, chủ yếu là phổi. Ở những bệnh nhân Covid nặng, có sự tăng cao nồng độ các cytokine bao gồm IL-17 và TNF-α. Các thuốc sinh học được sử dụng trong điều trị bệnh vảy nến mức độ  trung bình đến nặng ức chế IL-17 hoặc TNF-α có thể cải thiện hoặc ngăn chặn cơn bão cytokine gây tổn thương phổi ở bệnh nhân Covid-19.

Bệnh vảy nến là một bệnh da mạn tính qua trung gian miễn dịch ảnh hưởng đến khoảng 2% dân số trên toàn thế giới. Bệnh có liên quan đến một số bệnh đi kèm như tăng lipid máu, tăng chỉ số khối cơ thể, đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp, bệnh mạch vành. Các cytokine như TNF-α, IL-12, IL-17 và IL-23 có liên quan đến bệnh sinh của bệnh và là mục tiêu điều trị. Các liệu pháp toàn thân (methotrexate, cyclosporin A và retinoids) và thuốc sinh học là một trong những liệu pháp điều trị cho bệnh nhân bị bệnh vảy nến mức độ trung bình đến nặng.

Thuốc sinh học là các phân tử cấu tạo phức tạp có thể nhắm vào các con đường viêm cụ thể (TNF và trục IL-23/Th17) gây ra bệnh vảy nến, bao gồm nhóm thuốc ức chế TNF,  IL -12/23, ức chế IL-23 và IL-17; các chất ức chế phân tử nhỏ bao gồm phosphodiesterase-4 (PDE-4) và chất ức chế kinase kích hoạt Janus (JAK). Thuốc sinh học cho bệnh vảy nến nên được dùng liên tục; nếu dừng có thể dẫn đến bùng phát bệnh. Thuốc sinh học là chất ức chế miễn dịch có hiệu quả mạnh hơn MTX hoặc cyclosporin và có thể không can thiệp vào việc bảo vệ vật chủ chống lại sự lây nhiễm virus.

Trong thời gian đại dịch COVID-19 đang diễn ra, chúng ta vẫn chưa rõ liệu các thuốc sinh học có ức chế hệ miễn dịch và làm tăng nguy cơ nhiễm Covid-19 hay không. Một số nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn này cho thấy các thuốc sinh học kháng IL-17 hoặc TNF-α có thể cải thiện phản ứng miễn dịch và ngăn chặn cơn bão cytokine gây tổn thương phổi trong Covid-19. Một số bài báo tổng hợp các nghiên cứu để xác định và phân tích các báo cáo đánh giá xem liệu bệnh nhân vảy nến khi điều trị thuốc sinh học có dễ bị nhiễm SARS-CoV-2 hơn không và có nguy cơ  bị mức độ bệnh nặng hay không.

2. Các yếu tố nguy cơ đối với đợt cấp của bệnh vảy nến và Covid-19

2.1.Các yếu tố nguy cơ của bệnh vảy nến

Các yếu tố nguy cơ của bệnh gồm các yếu tố bên trong và bên ngoài cơ thể. Các yếu tố nguy cơ bên ngoài bao gồm thuốc, nhiễm trùng và lối sống. Tiêm phòng cũng có thể được coi là một yếu tố nguy cơ bên ngoài và bệnh cúm, vắc xin adenovirus thường liên quan đến sự phát triển của bệnh. Các yếu tố nguy cơ bên trong bao gồm các rối loạn chuyển hóa béo phì, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp và căng thẳng tinh thần. Trong đó, một số loại thuốc,  nhiễm trùng và béo phì được biết là có liên quan đến đợt cấp của bệnh vảy nến. Một số loại thuốc bao gồm thuốc chẹn β, lithium, thuốc chống sốt rét, interferon, imiquimod, terbinafine và kháng thể đơn dòng chống tế bào chết theo chương trình-1 (PD-1). Các nhiễm trùng như nhiễm liên cầu và suy giảm miễn dịch ở người nhiễm HIV… là các yếu tố nguy cơ nổi bật của bệnh vảy nến. Gần đây, rhinovirus và coronavirus được coi là những mầm bệnh gây viêm đường hô hấp phát hiện thường xuyên nhất trong các đợt bùng phát vảy nến cấp tính.

2.2. Các yếu tố nguy cơ nhiễm Covid-19

Nguy cơ gia tăng diễn biến nghiêm trọng của Covid-19 vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Trong 5700 bệnh nhân nhập viện vì Covid-19 ở New York, nghiên cứu cho thấy tăng huyết áp, béo phì và đái tháo đường là những bệnh lý mạn tính đi kèm phổ biến nhất. Trung tâm Kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh đã phân loại các bệnh đi kèm được coi như là các yếu tố nguy cơ tiên lượng nặng Covid-19: ung thư, bệnh thận mãn tính, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, hội chứng Down, bệnh tim, suy giảm miễn dịch, béo phì, mang thai, bệnh hồng cầu hình liềm, hút thuốc và bệnh đái tháo đường tuýp 2. Béo phì là yếu tố nguy cơ chung của cả vảy nến và Covid-19. Tuy nhiên, chưa rõ bệnh vảy nến có phải là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với nhiễm Covid-19 nặng hay không. Trong một nghiên cứu tiền cứu phân tích tỷ lệ mắc bệnh da liễu của  93 bệnh nhân mắc Covid-19 có17 bệnh nhân bệnh da: trong đó, phổ biến nhất là nhiễm nấm da (25%), vảy nến (20%), và bệnh da do vi rút (15%). Mới đây nghiên cứu dịch tễ học lớn của Matthew và cộng sự  trên 435.019 bệnh nhân, cho thấy mối liên quan giữa bệnh vảy nến và nguy cơ cao mắc bệnh Covid-19. [29]

3. Thuốc sinh học cho bệnh vảy nến trong đại dịch Covid-19

3.1. Thuốc sinh học và Covid-19

Các thuốc sinh học để điều trị bệnh vảy nến gồm nhóm ức chế TNF, IL-12/23, IL-23 và IL-17. Có nhiều báo cáo trường hợp bệnh nhân vảy nến có biểu hiện Covid-19 nhẹ khi điều trị thuốc sinh học và có kết quả tốt; tuy nhiên, liệu pháp sinh học không ngăn chặn sự tiến triển của Covid-19, dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS). Một số nghiên cứu cho thấy có sự gia tăng nồng độ TNF trong huyết tương ở bệnh nhân Covid-19 và bệnh nhân nằm trong đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) tăng cao hơn ở bệnh nhân không nằm ICU. SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào vật chủ thông qua thụ thể enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2) – có mặt tại các cơ quan khác nhau của cơ thể. Ức chế TNF có thể có hiệu quả trong việc giảm nhiễm SARS-CoV-2 và tổn thương cơ quan bằng cách giảm TNF – chuyển đổi phụ thuộc vào enzyme ectodomain (polypeptide trên màng tế bào) ACE2. TNF-α là yếu tố gây viêm và là tác nhân chủ yếu gây ra cơn bão cytokine, chúng được xem là mục tiêu để kiểm soát cơn bão cytokine. Một phân tích tổng hợp cho thấy liệu pháp chống TNF-α đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết, xơ vữa động mạch. Nghiên cứu trên mô hình động vật đã chỉ ra rằng TNF- α đóng góp đáng kể vào tổn thương phổi cấp tính và làm giảm phản ứng tế bào T ở chuột bị SARS-CoV. Hiện tại, thuốc chẹn TNF chưa được đề xuất trong điều trị bệnh nhân mắc Covid-19, nhưng hiệu quả của thuốc ức chế TNF trong điều trị bệnh nhân mắc Covid-19 rất cần được nghiên cứu thêm.

Các nghiên cứu cũng ghi nhận có sự tăng IL-17 trong máu bệnh nhân Covid-19. Ở một bệnh nhân bị Covid-19 nặng, có sự gia tăng nồng độ tế bào CCR6 + T-helper (Th) 17 trong máu ngoại vi. Các tác giả cho rằng, trong cơn bão cytokine, sự điều chỉnh của IL-17A và có thể là IL-17F chịu trách nhiệm chính cho cơ chế bệnh sinh của Covid-19 và ARDS. Ức chế IL-17 có thể có hiệu quả trong việc kiểm soát cơn bão cytokine do mối tương quan giữa mức độ nặng của bệnh với mức độ IL-17 và các cytokine tiền viêm khác liên quan đến Th17. Ngược lại, vai trò của IL-23 trong cơ chế bệnh sinh của Covid-19 vẫn chưa được biết rõ.

3.2. Điều trị thuốc sinh học cho bệnh nhân vảy nến trong giai đoạn bắt đầu dịch Covid-19

Khi bắt đầu đại dịch Covid-19, người ta không biết liệu đây có phải là thời điểm thích hợp nhất để bắt đầu sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch ở bệnh nhân vảy nến hay không. Có ý kiến ​​cho rằng, ở những vùng có tỷ lệ lây nhiễm cao, điều trị bằng cyclosporin, methotrexate, và các chất ức chế TNF được cân nhắc cẩn thận, vì những thuốc này có tác dụng gây ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, với trường hợp vảy nến nặng, điều trị bằng đơn trị liệu thuốc ức chế miễn dịch hay liệu pháp đích và không có bệnh nền kèm theo có thể phù hợp hơn việc dừng hoặc giảm liệu pháp điều trị. Các phác đồ điều trị nên được ưu tiên và cá nhân hóa dựa trên mức độ nặng của bệnh, tình trạng cơ thể và sự xâm nhập của virus. Các tác giả cũng đưa ra quan điểm đánh giá không chỉ dựa vào khả năng lây nhiễm của thuốc ức chế miễn dịch mà còn dựa vào bản chất viêm của bệnh vảy nến, đặc biệt đối với trường hợp vảy nến nặng và/hoặc có tổn thương khớp.

Khi bắt đầu đại dịch Covid-19, người ta lo ngại về tác dụng của thuốc ức chế miễn dịch hoặc điều hòa miễn dịch có thể dẫn đến tăng nhạy cảm hơn với nhiễm Covid-19  ở bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp sinh học. Trong các nghiên cứu trước giai đoạn xuất hiện dịch Covid-19, tỷ lệ nhiễm trùng đường hô hấp của bệnh nhân sử dụng thuốc sinh học tương tự như với giả dược (thử nghiệm giai đoạn III), và việc tiếp tục điều trị bằng sinh học được quyết định dựa trên những dữ liệu này. Các tác giả đề xuất bệnh nhân vảy nến có thể tiếp tục điều trị trong giai đoạn nhiễm Covid-19, ngăn ngừa tiến triển nặng của Covid-19 vì các thuốc ức chế miễn dịch và điều hòa miễn dịch có thể có tác dụng kiểm soát cơn bão cytokine có nguy cơ xảy ra ở nhóm bệnh nhân này. Các thuốc sinh học không nên ngừng sử dụng cho bệnh vảy nến trong thời gian xảy ra đại dịch Covid-19. Trong một nghiên cứu quan sát hồi cứu của Gisondi và cộng sự (2020), trong số 3199 bệnh nhân Covid-19 có 980 bệnh nhân vảy nến thể mảng điều trị bằng thuốc sinh học mà không cần nhập viện hoặc không bị tử vong. Tỷ lệ béo phì, cao huyết áp, tiểu đường và tiền sử bệnh tim mạch cao hơn ở bệnh nhân vảy nến so với dân số chung. Mặc dù bệnh nhân vảy nến lớn tuổi hơn, chịu gánh nặng về các bệnh lý nền (chuyển hóa, tim mạch), và trên hết sử dụng thuốc ức chế miễn dịch nhưng không có dấu hiệu gia tăng tỷ lệ nhập viện hoặc tử vong do nhiễm Covid-19. Nghiên cứu cho rằng có thể ở bệnh nhân điều trị thuốc sinh học hoặc thuốc ức chế miễn dịch có thói quen tự cách ly, giữ gìn vệ sinh tốt hơn, do đó đã hạn chế nguy cơ lây nhiễm. Những hạn chế của nghiên cứu này bao gồm sự khác biệt lớn về cỡ mẫu giữa bệnh nhân và dân số chung và số ca nhập viện và tử vong ở nhóm bệnh nhân rất thấp.

Tuy nhiên, một số tác giả lại cho rằng nên ngừng sử dụng liệu pháp sinh học và ức chế miễn dịch ở bệnh nhân Covid-19 và cân nhắc cẩn thận giữa rủi ro và lợi ích của các liệu pháp này. Trong một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện trong thời gian cao điểm nhiễm Covid-19 ở Canada, 2095 bệnh nhân vảy nến được điều trị bằng liệu pháp sinh học có 23 (1,1%) bệnh nhân tạm thời ngừng điều trị do lo ngại liên quan đến Covid-19. Trong một nghiên cứu tiền cứu được thực hiện trong thời gian giãn cách xã hội ở Ý, có 11/178 bệnh nhân (6%) đã ngừng điều trị do không đảm bảo an toàn. Tuy nhiên các tác giả cũng cho rằng việc quyết định có nên ngừng điều trị sinh học phụ thuộc theo từng trường hợp, mức độ nghiêm trọng của bệnh vảy nến hoặc các bệnh đi kèm khác.

3.3. Điều trị thuốc sinh học cho bệnh nhân vảy nến trong giai đoạn dịch Covid-19 bùng phát

Trong một nghiên cứu quan sát đa trung tâm hồi cứu của Ý, không có trường hợp nào tử vong do Covid ở bệnh nhân vảy nến thể mảng mạn tính được điều trị thuốc sinh học. Ngoài ra, nguy cơ nhập viện do viêm phổi Covid ở nhóm bệnh nhân này cũng không tăng. Nghiên cứu của Satveer K. Mahil và cộng sự đã mô tả hàng loạt bệnh nhân vảy nến đầu tiên nhiễm Covid tại 25 quốc gia cho thấy: trong 374 bệnh nhân vảy nến thể trung bình đến nặng có nhiễm Covid-19, có nguy cơ nhập viện do Covid-19 ở nhóm sử dụng chế phẩm sinh học thấp hơn so với nhóm sử dụng các thuốc toàn thân không phải sinh học; các yếu tố nguy cơ khác như (lớn tuổi, giới nam, chủng tộc không da trắng và có bệnh mạn tính đi kèm) có liên quan đến tỷ lệ nhập viện cao hơn. Trong một nghiên cứu về cơ sở dữ liệu bệnh án điện tử toàn cầu, gồm hơn 53 triệu hồ sơ bệnh án, sự kết hợp của TNF và methotrexate không làm tăng nguy cơ nhập viện. Ngược lại, không rõ liệu thuốc sinh học có liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 hay không. Tuy nhiên, những bệnh nhân mắc các bệnh viêm qua trung gian miễn dịch (bao gồm cả bệnh vảy nến) được điều trị bằng thuốc ức chế cytokine có sự giảm nhạy cảm với nhiễm SARS-CoV-2 so với bệnh nhân không nhận chất ức chế cytokine, cũng như dân số nói chung.

Nghiên cứu PSO-BIO-COVID (quan sát, đa trung tâm, được hỗ trợ bởi người Hội Da liễu Ý) đánh giá tác động của nhiễm SARS CoV-2 đối với việc quản lý bệnh nhân vảy nến ở Ý trong năm đầu xảy ra đại dịch. Trong số 12.807 bệnh nhân vảy nến (thể trung bình đến nặng, trên 18 tuổi, điều trị thuốc sinh học) có 328 bệnh nhân (2,6%) đã ngừng điều trị trong thời gian quan sát mà không hỏi ý kiến ​​bác sĩ da liễu, chủ yếu do lo sợ có nguy cơ lây nhiễm cao; và 233 (1,8%) đã gián đoạn điều trị sau khi tham khảo ý kiến ​ bác sĩ da liễu, chủ yếu vì nghi ngờ nhiễm trùng hoặc tiếp xúc với SARS-CoV-2. Việc duy trì liệu pháp sinh học khi nhiễm Covid-19 dường như phụ thuộc nghiêm ngặt vào chất lượng thông tin mà bệnh nhân có được, kiến ​​thức về dịch tễ học và các biện pháp phòng ngừa Covid-19.

4. Kết luận

Dịch bệnh Covid-19 là một đại dịch mới xuất hiện hơn một năm nay, do đó cần nhiều thời gian hơn nữa để các nghiên cứu có thể thực hiện và đưa ra kết luận đầy đủ. Trong bài đánh giá này, chúng tôi đã tóm tắt những rủi ro và lợi ích của thuốc sinh học trong điều trị bệnh vảy nến trong dịch Covid-19. Các thuốc sinh học dường như có hiệu quả ở bệnh nhân vảy nến nhiễm Covid-19. Trong thời kỳ đại dịch đang diễn ra, việc ra quyết định điều trị cần được chia sẻ giữa bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân dựa trên các thông tin cập nhật.

Tài liệu tham khảo:

1. Brownstone ND, Thibodeaux G, Reddy VD, et al. Novel coronavirus disease (COVID-19) and biologic therapy in psoriasis: infection risk and patient counseling in uncertain times. Dermatol Ther (Heidelb). 2020;10(3):339–349.
2. Gisondi P, Zaza GD, Giglio M, et al. G. Risk of hospitalization and death from COVID-19 infection in patients with chronic plaque psoriasis receiving a biological treatment and renal transplanted recipients in maintenance immunosuppressive treatment. J Am Acad Dermatol. 83(1):285–287.
3. Balestri R, Rech G, Girardelli CR. SARS-CoV-2 infection in a psoriatic patient treated with IL-17 inhibitor. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020.
4. Messina F, Piaserico S. SARS-CoV-2 infection in a psoriatic patient treated with IL-23 inhibitor. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020
5. Di Lernia, V.; Bombonato, C.; Motolese, A. COVID-19 in an elderly patient treated with secukinumab. Dermatol. Ther. 2020, 33, e13580.
6. Huang, C.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, X.; et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020, 395, 497–506.
7. Bardazzi F, Loi C, Sacchelli L, et al. A. Biologic therapy for psoriasis during the covid-19 outbreak is not a choice. J Dermatol Treat. 2020;31(4):320–321.
8. Conforti, C.; Giuffrida, R.; Dianzani, C.; Di Meo, N.; Zalaudek, I. Biologic therapy for psoriasis during the COVID-19 outbreak: The choice is to weigh risks and benefits. Dermatol. Ther. 2020, 33, e13490.
9. Camela, E.; Fabbrocini, G.; Cinelli, E.; Lauro, W.; Megna, M. Biologic therapies, psoriasis, and COVID-19: Our experience at the psoriasis unit of the university of naples federico II. Dermatology 2020, 1, 1–2
10. Gisondi, P.; Facheris, P.; Dapavo, P.; Piaserico, S.; Conti, A.; Naldi, L.; Cazzaniga, S.; Malagoli, P.; Costanzo, A. The impact of the COVID-19 pandemic on patients with chronic plaque psoriasis being treated with biological therapy: The Northern Italy experience. Br. J. Dermatol. 2020, 183, 373–374.
11. Damiani, G.; Pacifico, A.; Bragazzi, N.L.; Malagoli, P. Biologics increase the risk of SARS-CoV-2 infection and hospitalization, but not ICU admission and death: Real-life data from a large cohort during red-zone declaration. Dermatol. Ther. 2020, 33, e13475.
12. Piaserico, S.; Gisondi, P.; Cazzaniga, S.; Naldi, L. Lack of evidence for an increased risk of severe COVID-19 in psoriasis patients on biologics: A cohort study from northeast Italy. Am. J. Clin. Dermatol. 2020, 21, 749–751.
13. Gisondi, P.; Piaserico, S.; Naldi, L.; Dapavo, P.; Conti, A.; Malagoli, P.; Marzano, A.V.; Bardazzi, F.; Gasperini, M.; Cazzaniga, S.; et al. Incidence rates of hospitalization and death from COVID-19 in patients with psoriasis receiving biological treatment: A Northern Italy experience. J. Allergy Clin. Immunol. 2021, 147, 558–560.
14. Yousaf, A.; Gayam, S.; Feldman, S.; Zinn, Z.; Kolodney, M. Clinical outcomes of COVID-19 in patients taking tumor necrosis factor inhibitors or methotrexate: A multicenter research network study. J. Am. Acad. Dermatol. 2021, 84, 70–75.
15. Brazzelli, V.; Isoletta, E.; Barak, O.; Barruscotti, S.; Vassallo, C.; Giorgini, C.; Michelerio, A.; Tomasini, C.F.; Musella, V.; Klersy, C. Does therapy with biological drugs influence COVID-19 infection? Observational monocentric prevalence study on the clinical and epidemiological data of psoriatic patients treated with biological drugs or with topical drugs alone. Dermatol. Ther. 2020, 33, e14516.
16. Bragazzi, N.L.; Riccò, M.; Pacifico, A.; Malagoli, P.; Kridin, K.; Pigatto, P.; Damiani, G. COVID-19 knowledge prevents biologics discontinuation: Data from an Italian multicenter survey during RED-ZONE declaration. Dermatol. Ther. 2020, 33, e13508.

Người viết: BSCKII. Đặng Bích Diệp

Người đăng: Phòng CTXH