Cập nhật điều trị Pemphigus Vulgaris: Vai trò của Rituximab

posted 15/01/2021 LISA

1. Đại cương

Pemphigus là nhóm bệnh da bọng nước tự miễn, có khả năng đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi các bọng nước và vết trợt trên da và niêm mạ. Đây là mộ bệnh hiếm gặp với tỉ lệ mắc mới 2/1.000.000.

Sinh bệnh học của bệnh: do tự kháng thể chống lại Desmoglein 1 và Desmoglein 3 trên bề mặt các tế bào sừng dẫn tới hình thành bọng nước trên lâm sàng. Do đó, Việc điều trị chủ yếu sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch: corticoid, azathioprine, MMF, MTX, IVIG…

Gần đây, Rituximab – một thuốc sinh học –ngày càng chứng minh được vai trò và hiệu quả trong điều trị pemphigus.

2. Rituximab

Bản chất: Là một kháng thể đơn dòng IgG1 đặc hiệu chống lại kháng nguyên CD20 trên bề mặt tế bào lympho B.

Nguồn gốc: khảm giữa chuột và người

Cấu trúc hóa học: Rituximab có cấu trúc hình chữ Y với 2 chuỗi nặng và 2 chuỗi nhẹ liên kết với nhau bằng cầu nối disunfide (-S-S-).

Phần thay đổi (Fab) liên kết chọn lọc với kháng nguyên CD20 trên bề mặt tế bào lympho B.
Phần hằng định (Fc) từ người cho phép Rituximab liên kết với các thụ thể Fc từ tế bào người như các lympho, đại thực bào hay bạch cầu đa nhân trung tính…

Cơ chế tác dụng: Rituximab gây chết các tế bào lympho B qua cơ chế gây gộc qua trung gian bổ thể, kháng thể; gây độc qua trung gian tế bào và đồng thời làm tăng chết tế bào theochương trình. Tất cả làm giảm số lượng tế bào lympho B dẫn tới giảm sản xuất kháng thể.

3. Vai trò Rituximab trong điều trị Pemphigus thể thông thường

Trong bài tổng quan đầu tiên về điều trị pemphigus thể thông thường của tác giả Cianchini G và cộng sự công bố tháng 8 năm 2007, tổng kết về 12 trường hợp pemphigus nặng được điều trị bằng Rituximab (trong đó có 10 bệnh nhân thể thông thường và 2 bệnh nhân pemphigus vảy lá). Cả 12 bệnh nhân này đều cho cải thiện lâm sàng tốt trong suốt 18 tháng theo dõi.Kết quả này giúp cho Rituximab là một lựa chọn điều trị rất hứa hẹn với các bệnh nhân bị bệnh da tự miễn.

Trong hướng dẫn điều trị bệnh Pemphigus của hội Da liễu châu Âu tháng 3 năm 2015, lần đầu đề cập đến vai trò của Rituximab trong điều trị. Cụ thể Rituximab được xếp vào lựa chọn thứ 3 (third-line) trong điều trị, sau các lựa chọn như dùng corticoid, azathioprine hay mycophenolate mofetil; và được lựa chọn trong các trường hợp bệnh nhân có mức độ bệnh nặng và kháng trị.

Năm 2017, hội Da liễu Anh đưa ra hướng dẫn điều trị cho Pemphigus thể thông thường. Trong đó, Rituximab đã được xem như là thuốc phối hợp hang đầu với corticoid trong điều trị, ngang hang cùng với azathioprine hay mycophenolate mophetil.

Tháng 2 năm 2018, trong khuyến cáo chẩn đoán và điều trị Pemphigus được đăng trên tạp chí Da liễu Hoa Kì, Rituximab lần đầu tiên được xem là lựa chọn đầu tay (first-line) điều trị bệnh Pemphigus..

Tháng 6 năm 2018, FDA (cục quản lý thực phầm và dược phẩm Hoa Kì) đã phê duyệt Rituximab để điều trị cho bệnh nhân Pemphigus thể thông thường ở người lớn mức độ vừa và nặng. Đây là thuốc sinh học đầu tiên được cấp phép cho Pemphigus và là tiến bộ lớn đầu tiên trong điều trị bệnh trong hơn 60 năm qua.

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm trên đối tượng là các bệnh nhân mắc pemphigus mới cho kết quả, với nhóm sử dụng Rituximab kết hợp Prednisolone thời gian ngắn trong 3 đến 6 tháng cho kết quả 89% bệnh nhân duy trì hiệu quả sạch tổn thương khi đã ngừng điều trị so với 34% ở nhóm được điều trị với prednisolone đơn độc. Ngoài ra, khi dùng phối hợp với Rituximab, prednisolone có thể dừng chỉ sau 6 tháng ở khoảng 70% bệnh nhân, giúp giảm tới 2 lần các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng.

Trong cập nhật hướng dẫn điều trị bệnh Pemphigus mới nhất của hội Da liễu châu Âu tháng 9 năm 2020, Rituximab được coi là lựa chọn đầu tay cho Pemphigus thể thông thường ngay cả với mức độ bệnh nhẹ.

Hướng dẫn S2k của hội Da liễu châu Âu trong điều trị Pemphigus thông thường thể nhẹ

Hướng dẫn S2k của hội Da liễu châu Âu trong điều trị Pemphigus thông thường thể trung bình và nặng

– Chỉ định: FDA cấp phép thuốc Rituximab điều trị Pemphigus thông thường ở người lớn thể vừa và nặng4. Sử dụng Rituximab trong điều trị Pemphigus thể thông thường

Nhẹ

Vừa

Nặng

• BSA < 5%

• Tổn thương niêm mạc miệng giới hạn, không ảnh hưởng ăn uống, không cần dùng thuốc giảm đau

• Tổn thương từ 2 vị trí niêm mạc trở lên: miệng, thực quản, kết mạc, sinh dục

• Tổn thương niêm mạc miệng nặng hoặc khó nuốt dẫn tới sụt cân

• Đau nhiều

• Và/hoặc BSA > 5%

PDAI ≤ 15

15 < PDAI ≤ 45

PDAI > 45

– Chống chỉ định:

Dị ứng với rituximab hay các thuốc sinh học khác có nguồn gốc từ protein chuột.
Nhiễm trùng tiến triển.
Nhiễm HIV với số lượng tế bào CD4 <250/µl.
Suy tim nặng.
Trẻ em, phụ nữ có thai và cho con bú (phân loại C theo FDA).

– Các xét nghiệm cần làm trước truyền:

Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi.
Chức năng gan, thận.
X quang ngực.
Test Mantoux hoặc Quantiferon.
Sàng lọc nhiễm HBV, HCV, HIV.
Điện tâm đồ, siêu âm tim.

– Trước mỗi lần truyền Rituximab 30 phút, bệnh nhân cần dùng các thuốc giúp giảm tỉ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng phản ứng do truyền.

Methylprednisolone 100mg tiêm tĩnh mạch
Paracetamol 500mg uống.
Kháng histamin H1: ví dụ dimedrol (diphenhydramine).

– Liều thuốc: theo FDA:

Điều trị tấn công: Rituximab 1000mg vào ngày thứ 1 và ngày thứ 15, kết hợp với việc giảm dần liều glucocorticoid.
Điều trị duy trì: Rituximab 500mg sau liều tấn công 12 tháng và sau đó lặp lại mỗi 6 tháng 1 lần hoặc dựa vào đánh giá lâm sàng.
Điều trị tái phát: Rituximab 1000mg và cân nhắc việc tái sử dụng hoặc tăng liều glucocorticoid tùy theo tình trạng lâm sàng.

– Thời gian khởi phát tác dụng: Sau khi sử dụng Rituximab cần khoảng từ 2 – 16 tuần để kiểm soát bệnh, trung bình là 3,65 tuần.

– Khoảng cách liều: Rituximab tác động đến các tế bào bộc lộ CD20 (tế bào tiền-B cho đến các tế bào B có trí nhớ). Tuy nhiên, các tế bào gốc và các nguyên bào-B không bộc lộ CD20 nên không bị ảnh hưởng cho nên số lượng các tế bào lympho B sẽ được phục hồi sau 6 tháng đến 1 năm nếu ngừng thuốc.

– Tác dụng không mong muốn:

Nhiễm khuẩn, nhiễm virus: hay gặp nhất
Phản ứng liên quan đến truyền dịch (10%)
Phản ứng nặng của da, niêm mạc: SJS, hội chứng Lyell…
Độc với thận.
Phản ứng nặng của hệ tim mạch.
Độc với phôi thai.

Tài liệu tham khảo:

Cianchini G et al. Treatment of severe pemphigus with rituximab: report of 12 cases and a review of the literature. Arch Dermatol. 2007 Aug;143(8):1033-8.
Hertl M et al. Pemphigus. S2 Guideline for diagnosis and treatment–guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Mar;29(3):405-14.
Harman KE et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of pemphigus vulgaris 2017. Br J Dermatol. 2017 Nov;177(5):1170-1201.
Murrell DF et al. Diagnosis and management of pemphigus: Recommendations of an international panel of experts. J Am Acad Dermatol. 2020 Mar;82(3):575-585.e1. Epub 2018 Feb 10.
Tavakolpour S, Mahmoudi H, Balighi K, Abedini R, Daneshpazhooh M. Sixteen-year history of rituximab therapy for 1085 pemphigus vulgaris patients: A systematic review. Int Immunopharmacol 2018; 54: 131–138
Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C et al. First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallelgroup, open-label randomised trial. Lancet Lond Engl 2017; 389: 2031– 2040.
Joly P et al. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the european academy of dermatology and venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Sep;34(9):1900-1913.
Anandan V, Jameela WA, Sowmiya R, Kumar MMS, Lavanya P. Rituximab: A Magic Bullet for Pemphigus. J Clin Diagn Res. 2017;11(4):WC01-WC06.

Bài viết: BSNT Nguyễn Doãn Tuấn

Đăng bài: Phòng CTXH