Bệnh lậu

    Bệnh lậu là một bệnh nhiễm khuẩn, do song cầu Gram (-) Neisseria gonorhoeae gây nên. Bệnh thường lây trực tiếp qua quan hệ tình dục không bảo vệ đường âm đạo, hậu môn và sinh dục-miệng.

    Biểu hiện bệnh ở nam thường là viêm niệu đạo cấp tính, ở nữ là viêm cổ tử cung có thể có hoặc không biểu hiện triệu chứng lâm sàng. Các bộ phận khác cũng có thể bị nhiễm bệnh như hậu môn- trực tràng, họng, mắt… Nhiễm khuẩn huyết do lậu cầu cũng có thể xảy ra và thường phối hợp với viêm khớp, tổn thương da. Mặc dù đã có thuốc điều trị đặc hiệu nhưng nếu không được phát hiện kịp thời hoặc điều trị không đúng phác đồ bệnh có thể gây các biến chứng nghiêm trọng như vô sinh, chửa ngoài tử cung…

     Bệnh lậu được Galen đặt tên là Gonorrhea do ông nghĩ rằng mủ trong bệnh lậu chính là dòng tinh dịch chảy ra: gonos= seed và rhoea=flow. Sau đó vào năm 1767 John Hunter tự cấy mủ lậu cho mình, nhưng không may chỉ có bệnh giang mai xuất hiện, do vậy đã có sự hiểu lầm về bệnh. Năm 1879, Neisser đã phân lập được lậu cầu khuẩn và được đặt tên là Neisseria gonorhoeae.

      Việc điều trị tiến bộ dần từ việc dùng gỗ đàn hương, dung dịch thuốc tím bơm vào rửa niệu đạo, sau đó đến năm 1930 bắt đầu dùng các sulfamides. Những năm 1940 thuốc penixilin được sử dụng rộng rãi và có hiệu quả. Gần  đây có nhiều loại thuốc dùng liều duy nhất có hiệu quả rất cao.
1.2 Dịch tễ:

     Hàng năm trên toàn cầu có khoảng 62 triệu trường hợp mới mắc bệnh lậu, khu vực Đông và Đông Nam Á có 29 triệu trường hợp. Việt nam, theo báo cáo hàng năm có hơn 3.000 trường hợp, tuy nhiên theo ước tính thì có khoảng vài chục ngàn trường hợp mỗi năm. Bệnh lậu tăng lên do nhiều yếu tố, trong đó có tự do tình dục và tăng hoạt động tình dục do có các biện pháp tránh thai. Bệnh lậu chủ yếu lây qua quan hệ tình dục. Trẻ sơ sinh có thể bị viêm kết mạc mắt do đẻ qua đường sinh dục người mẹ bị bệnh. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng phổ biến nhất ở lứa tuổi 15-35. Bệnh gặp nhiều hơn ở đô thị, một số nhóm dân cư đặc biệt đóng vai trò quan trọng trong dịch tễ học bệnh lậu (“core group”) như gái mại dâm, khách làng chơi, người nghiện ma tuý. Những người bệnh không triệu chứng đóng vai trò quan trọng trong dịch tễ học bệnh lậu. Một sự kiện quan trọng đã ảnh hưởng đến dịch tễ học bệnh lậu, đó là xuất hiện các chủng lậu cầu kháng kháng sinh Penixilin vào những năm 1970 (Penicillinase- producing strains of NG– PPNG). Hiện nay ở Việt nam đã xuất hiện các chủng kháng lại các kháng sinh mới thuộc họ Quinolone.

     Tỷ lệ nam giới bị mắc bệnh lậu sau một lần quan hệ tình dục qua âm đạo với phụ nữ bị bệnh là 20-30%. Trái lại, tỷ lệ phụ nữ bị bệnh sau một lần quan hệ tình dục với nam bị bệnh là 60-80%. Nguy cơ lây truyền qua các đường tình dục khác không được rõ. Phụ nữ dùng thuốc tránh thai hormon có nguy cơ cao hơn nhiễm bệnh, dùng chất diệt tinh trùng có tác dụng diệt lậu cầu.

 

DGI: Disseminated Gonococcal Infection- Nhiễm lậu cầu toàn thân

2.      CĂN NGUYÊN VÀ BỆNH SINH

     Lậu cầu khuẩn là một song cầu Gram (-) (Neisseria gonorhoeae) có hình thái đặc biệt, cầu khuẩn dẹt hình hạt đậu có trục dài song song nhau, không di động, không tạo nha bào, phát triển thành đôi với mặt dẹt quay vào nhau.        Các đặc điểm của lậu cầu:

     – Hình hạt cà phê, sắp xếp thành từng cặp.

     – Bắt màu Gram (-) nằm trong bạch cầu đa nhân.

     – Dài khoảng 1,6m, rộng 0,8m, khoảng cách giữa hai vi khuẩn 0,1m.

     – Nuôi cấy trên môi trường thạch máu hoặc nước báng phát triển nhanh. Hiện nay thường nuôi cấy trên môi trường Thayer-Martin và làm kháng sinh đồ.

     – Sức đề kháng yếu: ra khỏi cơ thể chỉ tồn tại một vài giờ.

     Lậu cầu không chịu được khô, do vậy khi lấy bệnh phẩm phải cấy ngay hoặc cho vào môi trường bảo quản. Lậu cầu ưa khí nhưng đòi hỏi áp suất CO² 5% khi nuôi cấy. Nhiệt độ thích hợp từ 35-37^oC, pH 7,2-7,6. Môi trường nuôi cấy thích hợp là thạch Sôcôla hoặc loại tương tự, môi trường hiện nay đang sử dụng là Thayer-Martin. Kellogg và cộng sự  đã phân lập được 4 chủng lậu cầu, trong đó có hai chủng gây bệnh cho người. Các chủng này có cấu tạo bề mặt dạng lông được gọi là pili. Bản chất của pili như là các yếu tố độc tính của lậu cầu nhưng chưa được biết rõ, pili có thể là cách mà lậu cầu bám vào bề mặt niêm mạc hoặc chống lại đại thực bào. Chúng cũng có thể gồm cả việc tạo ra vỏ trong in vitro, chống lại các kháng thể trong huyết thanh. Lậu cầu so với các vi khuẩn Gram âm khác thì chúng rất nhạy cảm với kháng sinh, tuy nhiên trong nhiều thập kỷ qua, lậu cầu đã trở nên kháng một số kháng sinh như sulfamides, penixillin, tetraxyclin, nhóm quinolon…  Bệnh có thể phối hợp với một số tác nhân gây viêm niệu đạo khác, trong đó thường thấy nhất là Chlamydia trachomatis; các tác nhân khác như nấm, trùng roi, Ureaplasma, Mycoplasma.

 3.      TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

      Các dấu hiệu, triệu chứng, tiến triển và biến chứng của bệnh lậu ở nam và nữ rất khác nhau. Thông thường bệnh lậu ở nam có triệu chứng và nữ có triệu chứng nhưng không rõ hoặc không có triệu chứng. Biểu hiện bệnh bao gồm cả không triệu chứng, triệu chứng tại chỗ, các biến chứng tại chỗ và nhiễm trùng toàn thân.
3.1  Bệnh lậu ở nam

     Viêm niệu đạo trước là biểu hiện thường gặp nhất của bệnh lậu ở nam. Sau một lần quan hệ tình dục với người bệnh qua đường âm đạo có khoảng 25% nam bị mắc bệnh. Có khoảng 85% nam bị viêm niệu đạo do lậu sẽ biểu hiện cấp tính với các triệu chứng khó chịu, đái buốt và ra mủ, thường kèm theo phù nề và đỏ miệng sáo. Ra mủ niệu đạo là một triệu chứng đặc hiệu của bệnh lậu, mủ màu vàng, vàng xanh, số lượng nhiều làm cho người bệnh rất lo lắng. Thời gian ủ bệnh từ 1-14 ngày, trung bình 2-5 ngày. Khoảng 25% bệnh nhân có triệu chứng không rõ, biểu hiện ra dịch niệu đạo nhưng không nhiều và màu trong, không phân biệt được với viêm niệu đạo không do lậu, một số trường hợp không có triệu chứng. Các bệnh nhân này sẽ không được điều trị và sẽ làm tăng lây truyền trong cộng đồng. Các bệnh nhân có triệu chứng nếu không điều trị thì sau vài ngày đến vài tuần sẽ giảm triệu chứng cấp tính và có thể xảy ra biến chứng tại chỗ như viêm niệu đạo sau gây đái són đau, viêm mào tinh hoàn, viêm túi tinh và tuyến tiền liệt cấp hoặc mạn, viêm tuyến Cowper, tuyến Tyson. Nhiều trường hợp bệnh nhân không có triệu chứng bệnh lý rõ ràng. Tuy nhiên, dù có hay không có triệu chứng mà không được điều trị thì đều có thể xảy ra biến chứng.

   
Bệnh lậu nam giới (ảnh sưu tầm từ Internet)

 3.2 Bệnh lậu ở nữ

      – Tỷ lệ nữ bị mắc bệnh lậu sau một lần quan hệ tình dục với đàn ông bị bệnh vào khoảng 60-80%.           

     – Viêm ống cổ tử cung là biểu hiện đầu tiên của bệnh lậu nữ. Niệu đạo cũng bị nhiễm lậu cầu (70-90%). Các tuyến Skène và Bartholin cũng thường bị nhiễm trùng. Thời gian ủ bệnh của bệnh lậu ở nữ là không rõ ràng nhưng thông thường trong khoảng 10 ngày. Các triệu chứng thường thấy là ra khí hư nhiều, tiểu khó, ra máu giữa kỳ kinh, rong kinh… Bệnh nhân có thể có đơn độc một triệu chứng hoặc có nhiều triệu chứng. Biểu hiện các triệu chứng có thể rất nhẹ hoặc rầm rộ. Khi khám có thể không thấy biểu hiện bất thường ở cổ tử cung, nhưng nhiều bệnh nhân cổ tử cung ra mủ hoặc mủ nhày, đỏ và phù nề vùng ngoài cổ tử cung và khi chạm vào rất dễ chảy máu. Khi khám có thể thấy mủ ở niệu đạo, các tuyến quanh niệu đạo, tuyến Bartholin.          

     – Bệnh lậu ở phụ nữ có thai không khác bệnh lậu ở phụ nữ không có thai. Tuy nhiên, có thể nhận thấy phụ nữ có thai ít bị viêm tiểu khung hơn và hay gặp lậu hầu họng hơn. Các biến chứng thường xảy ra ở phụ nữ có thai là sảy thai tự nhiên, vỡ ối sớm, đẻ non, viêm cấp màng ối rau, viêm kết mạc mắt trẻ sơ sinh, viêm hầu họng…

     – Viêm âm hộ do lậu ở trẻ em gái: có thể gặp ở bé gái bị hiếp dâm, do dùng chung khăn, chậu bị nhiễm lậu khi vệ sinh bộ phận sinh dục. Biểu hiện lâm sàng: âm hộ viêm đỏ có mủ vàng xanh kèm theo đái buốt.

 3.3  Nhiễm trùng hậu môn-trực tràng

     Nhiễm trùng hậu môn gặp tỷ lệ 35-50% phụ nữ bị viêm cổ tử cung do lậu và thường gặp ở người tình dục đồng giới nam. Viêm trực tràng ít gặp hơn. Triệu chứng có thể biểu hiện như ngứa hậu môn, chảy dịch mủ nhày ở hậu môn nhưng không đau, đôi khi thấy chảy máu trực tràng, có thể nặng như viêm trực tràng, biểu hiện đau, mót rặn và có thể tiêu chảy, đi ra chất nhày hoặc mủ, táo bón. Khám thấy hậu môn đỏ, có mủ nhày, soi hậu môn có nhày hoặc mủ, đỏ, phù nề, niêm mạc dễ chảy máu.
3.4 Nhiễm trùng hầu họng

Tỷ lệ nhiễm trùng hầu họng trong những bệnh nhân bị lậu tình dục khác giới nam khoảng 3-7%, nữ 10-20% và 10-25% nam tình dục đồng giới. Có tới trên 90% trường hợp không triệu chứng. Biểu hiện viêm hầu họng, viêm amiđan cấp, đôi khi có sốt và sưng hạch vùng cổ.
3.5 Nhiễm trùng các cơ quan khác

     – Viêm kết mạc mắt hiếm gặp ở người lớn và do tự lây nhiễm lậu cầu từ sinh dục-hậu môn, do dùng chung khăn chậu với bệnh nhân. Một số trường hợp có thể xảy ra ở nhân viên phòng xét nghiệm do tai biến nghề nghiệp.

     – Nhiễm trùng da tiên phát do lậu có thể xảy ra và thường là các vết loét ở sinh dục, tầng sinh môn, đùi và ngón tay.

     – Lậu mắt ở trẻ sơ sinh. Bệnh thường xuất hiện sau đẻ 1 – 3 ngày. Có thể bị một hoặc cả hai mắt. Mắt sưng nề không mở được, có rất nhiều mủ từ mắt chảy ra, kết mạc, giác mạc viêm đỏ và có thể loét.

 3.6 Các biến chứng của bệnh lậu
3.6.1. Biến chứng tại chỗ ở nam

     Biến chứng thường gặp nhất là viêm mào tinh hoàn. Trước khi có kháng sinh trị liệu có hiệu quả, tỷ lệ biến chứng này khoảng 20% số bệnh nhân lậu. Hiện nay, viêm mào tinh hoàn thường do Chlamydia trachomatis hơn là do lậu,  hoặc phối hợp hai tác nhân này. Biểu hiện sưng một bên bìu, đau và thường có viêm niệu đạo. Viêm bạch mạch hiếm gặp. Chít hẹp niệu đạo và áp xe quanh niệu đạo ngày nay rất hiếm do viêm-áp xe tuyến Littre. Các biến chứng hiếm gặp là viêm túi tinh, viêm tuyến tiền liệt.
3.6.2 Biến chứng tại chỗ ở nữ

     Biến chứng thường gặp nhất là viêm cấp vòi trứng hay viêm tiểu khung chiếm khoảng 10-20% trường hợp lậu cấp. Viêm vòi trứng là biến chứng hay gặp nhất của bệnh lậu và là vấn đề quan trọng nhất về mặt y tế cộng đồng vì đây có thể là bệnh lý cấp tính, đồng thời để lại những hậu quả lâu dài như vô sinh, chửa ngoài tử cung, đau tiểu khung mạn tính. Biểu hiện là đau bụng dưới, đau khi giao hợp, rối loạn kinh nguyệt, ra máu giữa kỳ kinh …Khám thấy bụng dưới, tử cung, phần phụ đau, di động cổ tử cung đau, dịch nhày hoặc mủ nhày cổ tử cung, đôi khi có đám áp xe phần phụ và vòi trứng-buồng trứng. Bệnh nhân có thể sốt, tăng bạch cầu, tăng tốc độ lắng máu, tăng protêin phản ứng C (C-reactive protein)… Xét nghiệm tìm lậu cầu chỉ thấy ở khoảng 50% trường hợp. Viêm tiểu khung do lậu thường cấp tính hơn và xuất hiện sớm hơn viêm tiểu khung do các tác nhân khác.

Áp xe tuyến Bartholin  gặp khoảng 28% số bệnh nhân lậu nữ. Viêm-áp xe tuyến Skène hiếm gặp.
3.6.3 Biến chứng toàn thân

     – Nhiễm lậu cầu toàn thân (Disseminated Gonococcal Infection-DGI) là biến chứng hay gặp nhất của biến chứng lậu toàn thân, gặp khoảng 0,5-3% trong số bệnh nhân lậu cấp không điều trị. Một số tác giả gọi là Hội chứng viêm da-khớp vì biểu hiện lâm sàng là đau khớp và có biểu hiện ngoài da. Biểu hiện da gặp khoảng 5-7% của DGI và ở đầu chi với số lượng thương tổn thường <30. Thương tổn hay gặp nhất là mụn mủ hoại tử đau trên nền da đỏ nhưng cũng có thể là dát, sẩn, mụn mủ đơn thuần, xuất huyết, bọng nước. Đau khớp hoặc viêm gân bao hoạt dịch xảy ra ở các khớp gối, cổ tay, khớp cổ chân và khớp ngón tay, ngón chân. DGI hay gặp ở nữ hơn nam và thường hay xảy ra sau 1 tuần khi có kinh. Một số yếu tố thuận lợi cho DGI xảy ra là có thai và lậu hầu họng. Có thể tìm thấy lậu cầu trong máu, dịch khớp, thương tổn da vào khoảng 50% trường hợp. Khoảng 80% bệnh nhân DGI phân lập được lậu cầu ở hậu môn- sinh dục hoặc họng hoặc từ bạn tình của họ.

     – Biểu hiện nhiễm trùng huyết do lậu đôi khi khó xác định về lâm sàng, xét nghiệm máu nuôi cấy tìm lậu cầu cũng khó khăn, tỷ lệ dương tính chỉ khoảng 20-30%.

     – Viêm màng não và viêm màng tim do lậu (Gonococcal Endocarditis and Meningitis). Tỷ lệ xảy ra trên bệnh nhân DGI rất thấp, chỉ khoảng 1-3%. Tuy nhiên, đây là biến chứng rất nặng,  có thể gây tổn hại van tim, thường là van động mạch chủ đe dọa tính mạng người bệnh. Viêm màng não hiếm gặp và cũng xảy ra trên bệnh nhân DGI nhưng không có biểu hiện điển hình.

 4. XÉT NGHIỆM

 4.1. Nuôi cấy

      Phân lập lậu cầu bằng nuôi cấy là tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh. Đồng thời nuôi cấy lậu cầu cũng xác định được kháng sinh sử dụng cho điều trị. Môi trường hiện nay thường dùng là Thayer-Martin có chứa Vancomycin. Tỷ lệ dương tính khi nuôi cấy lậu cầu trong môi trường chọn lọc hay không chọn lọc ở nam là khoảng 80-95% tuỳ theo vị trí lấy bệnh phẩm. Niệu đạo nam có tỷ lệ dương tính tới 100%, còn các nơi khác tỷ lệ thấp hơn: trực tràng, họng do lượng lậu cầu ở đó ít. Bệnh lậu ở nữ khi nuôi cấy lậu cầu bệnh phẩm cổ tử cung trong môi trường chọn lọc cho kết quả dương tính 80-90%. Các vị trí khác cho kết quả thấp hơn: niệu đạo, các tuyến, hậu môn, họng.

4.2. Nhuộm Gram

     Khi thấy song cầu Gram âm điển hình nằm trong hay sát bên bạch cầu đa nhân thì có thể kết luận dương tính. Tuy nhiên, nếu chỉ thấy song cầu nằm ngoài bạch cầu hoặc  hình thái song cầu không điển hình nằm trong bạch cầu đa nhân thì phải kiểm tra lại.

     Đối với bệnh nhân nam, nhuộm Gram dịch niệu đạo có thể đủ chẩn đoán bệnh lậu, nhưng đối với bệnh nhân nữ thì cần phải nuôi cấy.
4.3. PCR (polymerase chain reaction) là kỹ thuật mới có độ đặc hiệu và độ nhạy cao.
5. CHẨN ĐOÁN
 5.1 Chẩn đoán xác định

     – Tiền sử quan hệ tình dục với người bị bệnh,

     – Lâm sàng.

     – Xét nghiệm:

      + Nhuộm Gram thấy song cầu Gram (-) trong bạch cầu đa nhân trung tính.

      + Nuôi cấy.

      + PCR (Polymerase Chain Reaction) với lậu cầu (+).
5.2. Chẩn đoán phân biệt: cần chẩn đoán phân biệt với tất cả các nhiễm trùng đường tình dục, bao gồm các bệnh sau:
     – Nhiễm Chlamydia trachomatis: có nhiều chủng gây các bệnh khác nhau, chủng D, E, F, I, K gây viêm niệu đạo, cổ tử cung, trực tràng, …Là căn nguyên thường gặp nhất trong các bệnh LTQĐTD có tỷ lệ đồng nhiễm với lậu khoảng 30%.  Thời gian ủ bệnh dài, trung bình từ 1 – 3 tuần. Nam thường có nóng rát ở niệu đạo, thường ra mủ nhày số lượng ít hoặc ra dịch nhày ở miệng sáo. Đái buốt thường ít gặp mà bệnh nhân thấy ngứa, dấm dứt ở niệu đạo. Ở nữ biểu hiện lâm sàng thường kín đáo. Có thể gặp đái buốt, đát dắt, tiết dịch âm đạo.

Các xét nghiệm:

     + Xét nghiệm soi tìm lậu cầu âm tính

     + Miễn dịch sắc ký

     + ELISA

     + PCR với Chlamydia
     – Trùng roi âm đạo (Trichomonas vaginalis)

     Thường gây viêm âm đạo với các triệu chứng:

     + Ngứa, khí hư âm đạo.

     + Khám âm đạo nhiều khí hư lỏng, có nhiều bọt nhỏ.

    Trùng roi cũng có thể gây viêm niệu đạo ở nam giới nhưng triệu chứng kín đáo hơn. Có đái buốt, ít mủ nhày.

     +  Xét nghiệm: soi tươi tìm trùng roi.
     – Nấm Candida âm hộ- âm đạo: thường do Candida albicans (chiếm 80%). Ngoài ra còn gặp các chủng khác như C.glabrata, C. tropicalis, C. krusei.

     – Nam: hiếm gặp viêm niệu đạo do candida, triệu chứng thường kín đáo, không rõ ràng. Có thể thấy ít dịch nhày ở miệng sáo, ngứa, thường là viêm quy đầu- bao da quy đầu. Lây truyền do quan hệ với bạn tình bị nhiễm nấm âm đạo.

     – Nữ: biểu hiện triệu chứng khí hư nhiều, màu trắng như váng sữa (đặc và bột). Khám thấy khí hư nhiều, bám vào thành âm đạo. Đây là bệnh nhiễm nấm nội sinh do những thay đổi tại chỗ hoặc bệnh lý toàn thân tạo điều kiện cho nấm phát triển và gây bệnh. Các bệnh nhân có suy giảm miễn dịch, rối loạn hoặc thay đổi nội tiết (đái tháo đường, có thai), vệ sinh kinh nguyệt không tốt, sau hút điều hòa kinh nguyệt, nạo phá thai, thủ thuật tiết niệu, sinh dục, thay đổi pH âm đạo làm các chủng nấm cộng sinh trở nên gây bệnh.

    – Xét nghiệm:           

    + Soi nấm thấy bào tử nấm + giả sợi

    + Cấy nấm định loại trên môi trường Sabouraud
     – Viêm niệu đạo-sinh dục do Ureaplasma, Mycoplasma

     Hai loại vi khuẩn này thường gây nhiễm trùng sinh dục có biểu hiện gần giống nhiễm C. trachomatis. Hiện nay xét nghiệm xác định chỉ có thể thực hiện được ở một số labo lớn như Bệnh viện Da liễu Trung ương. Chúng thuộc nhóm gây viêm niệu đạo, viêm cổ tử cung không do lậu và không do Chlamydia.

 6.      ĐIỀU TRỊ

     Nguyên tắc điều trị:

     – Điều trị đồng thời nhiễm Chlamydia.

     – Điều trị sớm

     – Điều trị đúng phác đồ

     – Điều trị cả bạn tình.

     – Tuân thủ chế độ điều trị: không quan hệ tình dục, không uống rượu bia và chất kích thích, không làm thủ thuật tiết niệu trong thời gian điều trị.

     – Xét nghiệm huyết thanh giang mai và HIV trước và sau khi điều trị để phát hiện sàng lọc hai bệnh này.

     Phác đồ

    – Cefixime 400 mg, uống liều duy nhất, hoặc

    – Ceftriaxone 250 mg, tiêm bắp liều duy nhất, hoặc

    – Spectinomycin 2, g tiêm bắp liều duy nhất.
Chú ý:

     Ở Việt Nam, một số vùng lậu cầu kháng lại các kháng sinh thuộc nhóm Quinolone, Penixilin, Kanamycin.
     Phối hợp điều trị Chlamydia

     Lựa chọn đầu tiên:

     – Azithromycin 1 g, uống liều duy nhất, hoặc

     – Doxycycline 100 mg, uống 2 lần/ngày, trong 7 ngày 

     Các lựa chọn khác:

     – Tetracycline 500 mg, uống 4 lần/ngày, trong 7 ngày, hoặc

     – Amoxycillin 500 mg, uống 3 lần/ngày, trong 7 ngày, hoặc

     – Erythromycin 500 mg, uống 4 lần/ngày trong 7 ngày.
Chú ý:

     – Erythromycin nên uống sau ăn.

     – Doxycycline, tetracycline không được dùng cho trẻ dưới 7 tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú.

     – Ofloxacin không được dùng cho trẻ dưới 15 tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú.