Bệnh Degos (Malignant Atrophic Papulois – Sẩn teo da ác tính)

1. Tổng quan

Bệnh Degos (Degos’disease) hay bệnh sẩn teo da ác tính (Malignant atrophic papulosis) lần đầu tiên được mô tả vào năm 1941 và được công nhận là một thực thể lâm sàng năm 1942. Có nhiều thuật ngữ khác dùng để gọi tên căn bệnh này như Degos – Kohlmeier disease, Degos syndrome, Papulosis atrophicans maligna.

Ngày nay, chúng ta biết đến Degos (sẩn teo da ác tính) như là dấu hiệu lâm sàng của bệnh tắc nghẽn các mạch máu trên da hơn là một bệnh cụ thể. Những tổn thương trong bệnh Degos có thể là một bệnh tự phát rõ ràng (Degos cổ điển hoặc là Degos lành tính), nhưng cũng có thể là biểu hiện của một số bệnh của tổ chức liên kết như trong hội chứng kháng phospholipid, lupus ban đỏ, viêm bì cơ và xơ cứng bì toàn thể.

2. Dịch tễ học

Degos cổ điển rất hiếm, với tổng số khoảng 250 ca bệnh được báo cáo trong y văn. Tỷ lệ mắc chính xác của bệnh không rõ. Nhiều nhà nghiên cứu tin rằng Degos được chẩn đoán chưa đầy đủ, do đó rất khó xác định tỷ lệ mắc thực sự trong dân số chung.

Bệnh phổ biến ở người da trắng, 30-40 tuổi, tuy nhiên có thể gặp ở bất cứ lứa tuổi nào. Tỷ lệ nam/nữ là 3:1. Bệnh có thể liên quan đến di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường và khi đó, bệnh thường giới hạn ở da (bệnh Degos da lành tính).

3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân của bệnh Degos vẫn chưa thật sự được hiểu rõ. Mô bệnh học gợi ý đến quá trình co mạch nguyên phát, rối loạn đông máu và/hoặc tổn thương tế bào nội mô là cơ chế bệnh sinh chủ yếu. Sự kết hợp của các yếu tố đông máu có thể đóng vai trò làm bùng phát đợt cấp của bệnh.

Giả thuyết đầu tiên là hiện tượng viêm lớp nội mạc mạch máu làm cấu trúc này tăng sinh, phát triển nhiều lên một cách không kiểm soát làm lòng mạch bị hẹp, tắc.

Sự gia tăng biểu hiện của cả MxA (protein cảm ứng interferon loại I) và bổ thể C5b-9 (phức hợp tấn công màng) trong tế bào nội mô, thành mạch, kẽ quanh mạch, tế bào viêm và tế bào sừng đã được chứng minh, cho thấy tổn thương qua trung gian bổ thể tế bào nội mô có thể tham gia vào quá trình sinh bệnh. Tuy nhiên tổn thương qua trung gian bổ thể xảy ra muộn hơn, điều này giải thích tại sao kháng thể chống C5 và eculizumab có hiệu quả trong trường hợp bệnh cấp tính nhưng lại không hiệu quả với trường hợp tắc động mạch do xơ hóa.

Ở một số bệnh nhân được báo cáo có sự ức chế tiêu sợi huyết và ngưng tập tiểu cầu bất thường. Yếu tố CXCL12 là biểu hiện của tế bào viêm, đã được báo cáo ở 2 bệnh nhân Nhật Bản. Yếu tố này làm tăng kết tập tiểu cầu thông qua receptor CXCR4, gây rối loạn đông máu, hình thành cục huyết khối.

Chung quy lại, các tình trạng trên đều dẫn đến hậu quả lòng mạch máu bị tắc nghẽn, gây thiếu máu nuôi dưỡng các mô phía hạ lưu, dẫn đến hoại tử mô và biểu hiện triệu chứng bệnh.

4. Lâm sàng

Bệnh biểu hiện bởi sự xuất hiện tổn thương nhỏ ở da, không đau, không ngứa. Có thể xuất hiện các dấu hiệu tổn thương cơ quan khác: đau bụng, tiêu chảy, nôn, nhìn mờ, liệt nửa người, rối loạn cảm giác, thiếu máu cơ tim. Tiền sử tắc mạch hoặc biến cố sản khoa gợi ý đến hội chứng kháng phospholipid.

Điều quan trọng cần lưu ý đó là không thể dự đoán trước được bệnh nhân có xảy ra các tổn thương cơ quan khác ngoài da hay không.

4.1 Tổn thương da

Tổn thương da là biểu hiện đầu tiên, xuyên suốt và đặc trưng của bệnh. Tổn thương tồn tại vài năm cho đến suốt đời.

Ban đầu tổn thương là các ban đỏ, có thể một vài tới hàng trăm tốn thương, kích thước 2 đến 10 mm, thường không triệu chứng hoặc chỉ ngứa nhẹ, sau đó trở thành thành sẩn hình vòm, chắc, có hoại tử ở trung tâm, tiến triển trong vài ngày đến vài tuần thành sẩn teo da, màu trắng sứ với viền hồng đỏ hoặc giãn mạch xung quanh. Theo thời gian, viền đỏ biến mất, và chỉ còn sẹo teo da dạng thủy đậu.

Vị trí thường gặp ở thân mình, tay chân. Bàn tay, bàn chân, mặt, da đầu và sinh dục thường không có, trừ một số trường hợp. Khi tổn thương khu trú ở đầu chi thì thường nghĩ đến bệnh mô liên kết hơn là bệnh Degos.

Tổn thương Degos có thể kín đáo, nhưng cũng có thể liên kết lại, hình thành vùng teo da hoặc loét đa cung. Tổn thương dạng dải cũng được báo cáo.

4.2 Tổn thương ngoài da

4.2.1 Tiêu hóa

 Đây là cơ quan ngoài da bị ảnh hưởng nhiều nhất, chiếm 50%. Tổn thương có thể ảnh hưởng tới bất kỳ đoạn nào của hệ tiêu hóa. Hay gặp nhất là tổn thương ruột non, biểu hiện bằng đau bụng, buồn nôn – nôn, chướng bụng, tiêu chảy hoặc táo bón. Bệnh nhân có biểu hiện suy nhược, mệt mỏi, sụt cân do kém hấp thu.

Nội soi, thăm dò ổ bụng sẽ thấy toàn bộ ruột non có các mảng vô mạch, màu trắng đục dọc theo đường tiêu hóa, loang lổ, xen kẽ các nốt xuất huyết. Phần ruột lành còn lại dày, phù nề, mất nhu động mềm mại, ổ bụng chứa dịch, phúc mạc phù nề.

Xuất huyết tiêu hóa, thủng ruột và viêm phúc mạc và những biến chứng phổ biến và nguy hiểm nhất với tỷ lệ 73% trong số một báo cáo 30 ca bệnh Degos có biểu hiện toàn thân.

Tổn thương tiêu hóa thường xuất hiện sau tổn thương da vài tuần đến vài năm, cực hiếm trường hợp xuất hiện trước hoặc đồng thời với tổn thương da, do đó phải theo dõi bệnh hàng năm.

4.2.2 Thần kinh trung ương

Tổn thương thần kinh trung ương đứng thứ 2 trong nhóm các biểu hiện ngoài da của bệnh Degos, chiếm 20%. Triệu chứng tùy thuộc vào khu vực bị ảnh hưởng, bao gồm xuất huyết não, màng não, tiểu não, tủy sống, nhồi máu não.

Biểu hiện thường gặp là đau đầu, chóng mặt, co giật, tê, liệt các dây thần kinh sọ, liệt nửa người, đột quỵ … Triệu chứng mất trí nhớ, thay đổi cảm giác gặp ở số ít các trường hợp.

Tổn thương thần kinh trung ương thường xảy ra ở giai đoạn cấp, có thể gây tử vong, đặc biệt ở trẻ em. Xét nghiệm thấy tăng số lượng tế bào và tăng protein trong dịch não tủy.

4.2.3 Tổn thương cơ quan khác

Bệnh có thể gây tổn thương cơ quan thị giác, biểu hiện bằng các mảng vô mạch, bệnh nhân nhìn đôi, sụp mí, đục thủy tinh thể, teo dây thần kình thị giác, phù gai thị, mất một phần thị trường.

Trên tim mạch, bệnh biểu hiện bằng các triệu chứng viêm màng ngoài tim, đau ngực, mệt mỏi, khó thở, tiến triển lâu dần trở thành viêm màng ngoài tim co thắt.

Tổn thương viêm màng phổi, tràn dịch màng phổi có thể gặp. Trường hợp đặc biệt, bệnh nhân tử vong do suy hô hấp hoặc nhồi máu cơ tim.

4.3 Các thể lâm sàng

4.3.1 Bệnh Degos cổ điển

Số lượng tổn thương da rất thay đổi từ một vài đến hơn 100 tổn thương. Thường xuất hiện ở da trước các cơ quan khác. Về tiêu hóa, thường gặp thủng ruột và viêm phúc mạc. Về thần kinh trung ương, có dấu hiệu của xuất huyết não hoặc thiếu máu não. Khám nghiệm tử thi cho thấy huyết khối gây tắc nghẽn các mạch máu nhỏ ở nhiều cơ quan. Một vài bệnh nhân Degos tìm thấy tự kháng thể kháng phospholipid, có thể liên quan với hội chứng kháng phospholipid nguyên phát.

4.3.2 Bệnh Degos lành tính

Tổn thương da được tìm thấy và hầu hết có tính chất gia đình. Phát triển tổn thương da trong thai kì ở bệnh nhân có tự kháng thể kháng phospholipid, như trường hợp ở một bệnh nhân bị AIDS được báo cáo. Thay đổi tổn thương da được mô tả ở vị trí tiêm interferon – thuốc làm xuất hiện tổn thương teo da màu trắng. Không có dấu hiệu rõ ràng để phân biệt giữa thể Degos cổ điển và bệnh Degos lành tính, và không có cách nào dự báo trước được bệnh nhân nào sẽ xuất hiện các tổn thương ngoài da.

4.3.3 Degos thứ phát

Tổn thương giống trong Degos được tìm thấy ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, đặc biệt ở hội chứng kháng phospholipid, viêm bì cơ, xơ cứng bì hệ thống, bệnh u hạt Wegener, bệnh Crohn,…

5. Cận lâm sàng: Không có marker nào để chẩn đoán xác định và tiên lượng bệnh.

5.1 Mô bệnh học

Tổn thương mô bệnh học trong bệnh Degos trên tiêu bản là vùng nghèo tế bào, hoại tử hình nêm mức độ nhẹ đến nặng với phù trung bì và lắng đọng nhiều mucin, từ lớp nhú bì đến lớp trung bì sâu. Ở đáy của tổn thương, có thể tìm thấy sự nghẽn tắc các mạch máu do huyết khối, thành mạch dày, xơ hóa, tăng sinh tế bào nội mô và xâm nhập tế bào lympho quanh mạch. Một số tổn thương thứ phát có thể được tìm thấy như: tăng sừng, “interface dermatitis”, hoại tử tế bào sừng rải rác và teo da.

Bởi vì các đặc điểm trên mô bệnh học, ví dụ như lắng đọng mucin ở trung bì, “interface dermatitis” và xâm nhập bạch cầu lympho quanh mạch máu giống trong lupus ban đỏ và viêm bì cơ, một số tác giả coi Degos là một biến thể của bệnh lupus ban đỏ.

5.2 Xét nghiệm khác

Xét nghiệm tìm kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng đông lupus, kháng thể kháng cardiolipin nên được thực hiện. Tất cả bệnh nhân nên được xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid và cryoglobulins.

Khi bệnh khởi phát đột ngột, cần nghi ngờ nhiễm parvovirus B19 và xét nghiệm PCR. Một vài báo cáo tìm thấy cấu trúc giống paramixovirus ở trong tế bào biểu mô trên kính hiển vi điện tử, gợi ý giả thuyết nhiễm virus có thể là nguyên nhân gây rối loạn cấu trúc ADN và quá trình nhân lên của ADN của tế bào biểu mô, dẫn đến tăng số lượng tế bào một cách bất thường.

Miễn dịch huỳnh quang cho kết quả không đồng nhất, không có sự lắng đọng Ig hoặc bổ thể tại tổn thương, không có sự lưu hành của phức hợp miễn dịch trong máu.

Xét nghiệm đông cầm máu có thể bất thường.

Tiến triển lâm sàng có thể hướng đến bệnh mô liên kết hoặc hội chứng kháng phospholipid, nếu nghi ngờ, nên phối hợp các bệnh pháp chẩn đoán hình ảnh để đánh giá tổn thương các cơ quan khác ngoài da, ví dụ siêu âm, nội soi ổ bụng. nội soi thực quản – đại tràng, nội soi lồng ngực, xquang ngực – bụng, MRI sọ não…

6. Chẩn đoán

6.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán bệnh Degos dựa chủ yếu vào lâm sàng có các tổn thương da đặc hiệu kết hợp với hình ảnh tắc mạch máu nhỏ trên mô bệnh học. Chẩn đoán hình ảnh có thể giúp ích trong một số trường hợp.

Trường hợp biểu hiên nội tạng xuất hiện trước tổn thương da thì chẩn đoán khó và phải đòi hỏi kết quả sinh thiết ở ruột khi phẫu thuật hoặc khi mổ tử thi.

6.2 Chẩn đoán phân biệt: Tùy vào biểu hiện, bệnh Degos có thể phân biệt với các bệnh cảnh sau:

• Atrophie blanche.
• Sẩn giang mai.
• HC kháng phospholipid nguyên phát hoặc do lupus ban đỏ hệ thống và các bệnh mô liên kết khác.
• Viêm mạch máu khác.

7. Tiên lượng

Tổn thương ngoài da gặp ở 30% bệnh nhân trong vòng 2 đến 3 năm sau khi được chẩn đoán. Mặc dù không có tổn thương nội tạng trong vòng 2 năm có tiên lượng tốt hơn, nhưng biểu hiện toàn thân có thể xảy ra nhiều năm sau khi có tổn thương da, và không thể dự đoán trước được.

Ở bệnh nhân có tổn thương ngoài da, tỷ lệ tử vong hơn 50% và hầu hết trong vòng 2 đến 3 năm, chủ yếu do biến chứng đường tiêu hóa.

Tất cả bệnh nhân Degos phải được khám và theo dõi hàng năm. Một số tác giả thậm chí khuyến cáo nên theo dõi định kỳ mỗi 5 tháng trong 7 năm đầu của bệnh và hàng năm sau đó. Nếu sau 7 năm kể từ khi chẩn đoán, bệnh nhân không có biểu hiện ngoài da nào, 90% là bệnh Degos lành tính. Bệnh Degos lành tính có tiên lượng tốt hơn.

8. Điều trị

Do sự hiếm gặp của bệnh nên không có các thử nghiệm lâm sàng về các biện pháp điều trị mà chủ yếu là các báo cáo đơn lẻ, được phát hiện tình cờ.

Điều trị đầu tay là ức chế ngưng tập tiểu cầu (aspirin, clopidogrel, dipyridamole). Đa số bệnh nhân đáp ứng với điều trị phối hợp aspirin và dipyridamole.

• Aspirin thông qua cơ chế acetyl-hóa men cyclo-oxygenase của màng tiểu cầu và tế bào nội mạc thành mạch làm cho các men này không có hoạt tính, giúp cản trở sự tổng hợp prostaglandin endoperoxyd, đồng thời thông qua đó để ức chế việc sự hình thành cả thromboxan A2 và prostacyclin. Liều dùng 100 – 325 mg giúp làm giảm số lượng tổn thương mới ở một số bệnh nhân chỉ có tổn thương da.
• Dipyridamole có tác dụng chống kết vón tiểu cầu yếu và giãn động mạch vành, tăng cung lượng động mạch vành, liều 1200mg/ngày, kết hợp với aspirin.
• Clopidogrel ức chế chọn lọc và không hồi phục quá trình gắn phân tử ADP (adenozin diphosphat) vào các thụ cảm thể của nó trên bề mặt tiểu cầu, làm cho các cảm thụ GP IIb/IIIa không được hoạt hóa, kết quả là các tiểu cầu không kết dính được với nhau, nhờ vậy chống được sự hình thành cục máu đông.

Một số phương pháp điều trị gồm kháng sinh, chloroquine, ức chế miễn dịch, phenylbutazone và tiêu sợi huyết đã được báo cáo. Corticoid toàn thân được báo cáo làm trầm trọng bệnh, không nên chỉ định. Thuốc ức chế hoại tử u infliximab không hiệu quả trong 1 báo cáo.

Heparin và các thuốc chống đông khác như kháng vitamin K (warfarin, fluindione) có nhiều thành công. Việc sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp và thuốc chống đông thế hệ mới có thể dùng ở những bệnh nhân nặng không đáp ứng với thuốc chống ngưng tập tiểu cầu. Immunoglobulin nên được xem xét ở những bệnh nhân nặng không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác.

Eculizumab là thuốc nhắm mục tiêu C5 và ức chế sự phân cắt của nó thành C5a và C5b bởi C5 convertase, ngăn cản việc tạo ra phức hợp C5b-9, ngăn chặn sự hoạt hóa bổ thể, có đáp ứng đáng kể, đặc biệt trong giai đoạn huyết khối cấp tính. Eculizumab ngăn chặn sự phá hủy qua trung gian bổ thể của các tế bào hồng cầu, đã được FDA approved cho đái huyết sắc tố kịch phát về đêm và hội chứng tán huyết tăng ure máu. Ở bệnh nhân Degos, eculizumab được sử dụng với liều 300-900mg/ngày đơn độc, lặp lại mỗi 2 tuần tuy nhiên không hiệu quả với tổn thương tiêu hóa. Eculizumab có thể kết hợp với treprostinil trong trường hợp nặng, giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ tử vong so với dùng đơn độc.

Treprostinil, một chất tương tự prostacyclin, thấy có hiệu quả ở một bệnh nhân nữ, 42 tuổi, overlap xơ cứng bì hệ thống và lupus ban đỏ có tăng áp lực động mạch phổi, thấy cải thiện đáng kể tổn thương da của bệnh Degos. Ở một bệnh nhân nam, 17 tuổi, biểu hiện bệnh Degos nặng với các triệu chứng thần kinh trung ương (thất ngôn, tê bì tay) và tiểu máu, không đáp ứng với eculizumab, chuyển sang điều trị treprostinil thấy cải thiện triệu chứng thần kinh trung ương và kết quả MRI, giải quyết tình trạng tiểu máu.

Bệnh Degos thứ phát nên phối hợp thêm thuốc chống ngưng tập tiểu cầu bên cạnh các điều trị chính của bệnh mô liên kết nguyên phát.

Bệnh nhân Degos nên được tầm soát về nguy cơ tim mạch. Bệnh nhân nên dừng hút thuốc, điều chỉnh mỡ máu ở mức thấp và nếu cần, sử dụng thuốc giảm mỡ máu nhóm statin.

Điều trị các biến chứng đi kèm tùy thuộc cơ quan tổn thương, kết hợp điều trị nội – ngoại khoa, phục hồi chức năng,…

Tài liệu tham khảo

1. Lowell A.Goldsmith, S.I.K., Barbara A.Gilchrest, Amy S.Paller, David J.Leffell, Klaus Wolff. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 1. 2019;146: 2630 – 2636.
2. Scheinfeld N. Malignant atrophic papulosis. Clin Exp Dermatol. 2007;32:483-487.
3. Zhu KJ, Zhou Q, Lin AH, Lu Zm, Cheng H. The use of intravenous immunoglobulin in cutaneous and recurrent perforating intestinal Degos disease (malignant atrophic papulosis). Br J Dermatol. 2007;57:206-207.
4. Zamiri M, Jarrett P, Snow J. Benign cutaneous Degos disease. Int J Dermatol. 2005;44:654-656.
5. Scheinfeld N. Degos disease is probably a distinct entity: a review of clinical and laboratory evidence. J Am Acad Dermatol. 2005;52:375-376.
6. Amato C, Ferri R, Elia M, et al. Nervous system involvement in Degos disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2005;26:646-649.
7. Kocheril SV, Blaivas M, Appleton BE, McCune WJ, Ike RW. Degos’ disease mimicking vasculitis. Arthritis Rheum. 2004;51:498-500.
8. Huang, Yung-Chieh; Wang, Jiaan-Der; Lee, Fang-Yi; Fu, Lin-Shien (2018). Pediatric Malignant Atrophic Papulosis. Pediatrics, 141(Supplement 5), 481–484.
9. Torrelo A, Sevilla J, Mediero IG, Candelas D, Zambrano A. Malignant atrophic papulosis in an infant. Br J Dermatol. 2002;146:916-918.
10. Harvell JD, Williford PL, White WL. Benign cutaneous Degos’ disease. A case report with emphasis on histopathology as papules chronologically evolve. Am J Dermatopathol. 2001;23:116-123.
11. Farrel AM, Moss J, Costello C, et al. Benign cutaneous Degos’ disease. Br J Dermatol. 1998;139:708-712.

Bài viết: BSNT Đinh Thị Hoa

Đăng bài: Phòng CTXH