Ambrisetan trong điều trị tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống

1. ĐẠI CƯƠNG

Tăng áp lực động mạch phổi (TALDMP) là biến chứng thường gặp và là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống (XCBHT). Đây là một rối loạn tiến triển nhanh gây tử vong nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời, 45-60% trường hợp TALDMP tử vong trong 2 năm đầu.

Gần đây, endothelin-1 (ET-1) đã được chứng minh là một trong những chất đóng vai trò quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của tổn thương mạch máu trong XCBHT bao gồm tăng áp lực động mạch phổi và tổn thương mạch máu ngoại vi, đặc biệt khi tác động khi gắn vào thụ thể endothelin-A (ET-A)[1].

Chính vì vậy, thuốc kháng lại thụ thể của ET-1 (bao gồm ET-A và ET-B) như Bosentan đã ra đời và đã chứng mình được vai trò của nó. Tuy nhiên, bosentan là thuốc chẹn cả 2 loại thụ thể của ET-1, trong khi người ta thấy rằng chẹn thụ thể ET-B không có lợi cho TALDMP/XCBTT[2].

Vì lẽ đó, thuốc chẹn chọn lọc thụ thể ET-A của ET-1 đã ra đời để tối ưu hiệu quả điều trị cũng như hạn chế tác dụng không mong muốn và bước đầu đã đạt được những thành công nhất định.

2. VAI TRÒ CỦA ENDOTHELIN-1 TRONG TALDMP/XCBTT

Endothelin là một peptid sinh học có 21 acid amin được tiết ra chủ yếu bởi tế bào nội mô mạch máu hệ thống cũng như mạch máu phổi. Endothelin có 3 dưới nhóm gồm ET-1, ET-2 và ET-3; trong đó ET-1 là chất có hoạt tính sinh học cao nhất, ET-1 vừa là một chất paracrine vừa là một autocrine. ET-1 được sản xuất dưới kích thích của nhiều yếu tố như thiếu oxy, thừa oxy, các gốc tự do có oxy, các cytokin, stress, các catecholamin…[1]. ET-1 được tổng hơp từ tiền chất không có hoạt tính sinh học nhờ enzym chuyển endothelin (endothelin-converting enzyme). ET-1 tác động thông qua các receptor protein G trên màng tế bào, bao gồm ET-A (tồn tại chủ yếu ở tế bào cơ trơn mạch máu) và ET-B (có mặt ở cả tế bào cơ trơn mạch máu và tế bào nội mô mạch máu) có mặt ở toàn bộ hệ thống mạch máu của cơ thể. Hormon thần kinh endothelin-1 (ET-1) là một trong những chất gây co mạch mạnh nhất được biết đến và cũng có thể thúc đẩy quá trình xơ hóa, tăng sinh tế bào, phì đại và tái cấu trúc cơ tim, và là tác nhân tiền viêm.[2] Ở bệnh nhân TALDMP, nồng độ ET-1 huyết tương tăng lên đến 10 lần và tương ứng với mức độ tăng áp lực trung bình nhĩ phải và mức độ nặng của bệnh. Nồng độ ET-1 và mRNA ET-1 cũng tăng đến 9 lần ở mô phổi của bệnh nhân TALDMP, và tăng chủ yếu trong nội mô các động mạch phổi[4-6]. Chính vì những phát hiện này, đến nay đa số tác giả cho rằng ET-1 có thể đóng một vai trò then chốt trong bệnh sinh và tiến triển của TALDMP.

Hình 1. Endothelin-1 và các receptor của nó

ET-1 gắn vào ET-A gây ra co mạch, tăng sinh và phì đại cơ trơn mạch, kích thích di cư tế bào và quá trình sản xuất xơ. Hoạt hóa receptor ET-B gây ra giải phóng các chất gây giãn mạch (NO và prostacyclin), chống tăng sinh, ngăn quá trình chết theo chương trình và tăng thanh thải ET-1 [2][4][5].

Như vậy, dường như chẹn thụ thể ET-A có lợi cho bệnh nhân TALDMP, trong khi chẹn thụ thể ET-B gây ra các tác dụng không tốt đối với TALDMP.

Bosentan là một chất đối kháng kép thụ thể endothelin (ERA) có ái lực với cả hai thụ thể endothelin A và B (ET-A và ET-B) với ái lực cao hơn đối với thụ thể ET-A (Ki = 4.1-43 nanomolar) so với thụ thể ET-B (Ki = 38-730 nanomolar), do đó vẫn mang lại nhiều tác dụng tốt đối với TALDMP đã được chứng minh qua các nghiên cứu[3][4][7].

Tuy nhiên, theo những lý thuyết này thì một thuốc chẹn chọn lọc thụ thể ET-A sẽ có thể ưu việt hơn thuốc chẹn cả 2 loại thụ thể. Vì lẽ đó, ambrisentan đã ra đời.

3. HIỆU QUẢ CỦA AMBRISENTAN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP LỰC ĐỘNG MẠCH PHỔI

3.1. Cơ chế tác dụng

Ambrisentan là chất đối kháng thụ thể ETA có ái lực cao (Ki = 0.011 nM) với tính chọn lọc cao đối với thụ thể ETA so với ETB (> 4000 lần). Tác động lâm sàng của tính chọn lọc cao đối với ETA đến nay vẫn chưa được hiểu rõ.

Hình 2. Cấu trúc hóa học của ambrisentan

3.2. Hiệu quả lâm sàng

– Đơn trị liệu cho tăng áp lực động mạch phổi

+ Hai nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược kéo dài 12 tuần được thực hiện trên 393 bệnh nhân TALDMP (WHO nhóm 1). Hai nghiên cứu giống hệt nhau về thiết kế nghiên cứu ngoại trừ liều lượng của Letairis (ambrisentan) và vùng địa lý. ARIES-1 so sánh Letairis liều 5 mg và 10 mg một lần mỗi ngày với giả dược, trong khi ARIES-2 so sánh Letairis liều 2,5 mg và 5 mg một lần mỗi ngày với giả dược. Trong cả 2 nghiên cứu, Letairis hoặc giả dược đã được thêm vào điều trị hiện tại, có thể bao gồm thuốc chống đông, thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn kênh canxi hoặc digoxin, nhưng không có epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan hoặc sildenafil. Tiêu chuẩn đánh giá chính là khoảng cách 6 phút đi bộ. Ngoài ra, tình trạng xấu đi trên lâm sàng, phân loại chức năng của WHO, khó thở và Khảo sát sức khỏe SF-36® cũng được đánh giá. Bệnh nhân TALDMP vô căn hoặc di truyền (64%) hoặc TALDMP liên quan đến các bệnh mô liên kết (32%), nhiễm HIV (3%), hoặc sử dụng thuốc giảm sự thèm ăn (1%). Không có bệnh nhân TALDMP nào liên quan đến bệnh tim bẩm sinh[8].

Bệnh nhân có các triệu chứng theo phân loại chức năng WHO ban đầu là I (2%), II (38%), III (55%) hoặc IV (5%). Tuổi trung bình của bệnh nhân là 50 tuổi, 79% bệnh nhân là nữ và 77% là người da trắng.

Trong cả hai nghiên cứu, điều trị bằng Letairis giúp cải thiện đáng kể khoảng cách đi bộ 6 phút cho mỗi liều lượng Letairis và sự cải thiện tăng lên theo liều. Khoảng cách đi bộ 6 phút tăng lên được quan sát thấy sau 4 tuần điều trị với Letairis, với đáp ứng theo liều lượng quan sát được sau 12 tuần điều trị. Cải thiện khoảng cách đi bộ khi điều trị Letairis ở bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi) kém hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi và bệnh nhân mắc TALDMP thứ phát kém hơn so với bệnh nhân mắc TALDMP vô căn hoặc di truyền.

Thời gian để TALDMP xấu đi trên lâm sàng được xác định là lần xuất hiện đầu tiên tử vong, ghép phổi, nhập viện vì TALDMP, thông vách liên nhĩ, ngừng nghiên cứu do bổ sung các thuốc điều trị TALDMP khác, hoặc ngừng nghiên cứu do giải nguy sớm. Giải nguy sớm được xác định khi có ít nhất 2 trong số các tiêu chí sau: giảm 20% khoảng cách đi bộ 6 phút; tăng phân loại chức năng WHO; nặng lên suy thất phải; tiến triển nặng lên nhanh của bệnh tim, gan, hoặc suy thận; hoặc hạ huyết áp tâm thu kháng trị.

Thời gian chuyển sang giai đoạn xấu đi trên lâm sàng được kéo dài đáng kể đối với bệnh nhân dùng Letairis so với giả dược. Kết quả ở các dưới nhóm như bệnh nhân cao tuổi cũng hứa hẹn.

– Phối hợp điều trị tăng áp lực động mạch phổi

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng thuốc thật (AMBITION), 605 bệnh nhân TALDMP với phân loại chức năng WHO loại II hoặc III được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1: 1 lần lượt với các phác đồ: Letairis một lần mỗi ngày cùng với tadalafil, Letairis đơn độc, hoặc tadalafil đơn độc. Điều trị được bắt đầu với Letairis 5 mg và tadalafil 20 mg. Nếu dung nạp tốt, tadalafil được tăng lên 40 mg sau 4 tuần và Letairis được tăng lên 10 mg sau 8 tuần. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian đến khi xảy ra lần đầu tiên (a) tử vong, (b) nhập viện vì TALDMP nặng hơn (c) Giảm> 15% khoảng cách đi bộ 6 phút so với ban đầu kết hợp với phân loại WHO  loại III hoặc IV duy trì hơn 14 ngày (xấu đi trên lâm sàng ngắn hạn), hoặc (d) giảm khoảng cách đi bộ 6 phút duy trì hơn 14 ngày kết hợp với phân loại WHO loại III hoặc IV kéo dài hơn 6 tháng (đáp ứng lâm sàng lâu dài không đầy đủ)[9].

Bệnh nhân có TALDMP vô căn (55%), TALDMP di truyền (3%), hoặc TALDMP liên quan đến các bệnh mô liên kết, bệnh tim bẩm sinh, nhiễm HIV ổn định, hoặc thuốc hoặc chất độc (43%). Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán đến khi sử dụng thuốc nghiên cứu đầu tiên là 25 ngày. Khoảng 32% và 68% bệnh nhân lần lượt thuộc phân loại chức năng II và III theo WHO. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 55,7 tuổi (34% bệnh nhân ≥65 tuổi). Đa số bệnh nhân là người da trắng (90%) và nữ (76%); 45% là người Bắc Mỹ.

Hình 4. Thời gian đến biến cố (AMBITION) của nhóm điều trị kết hợp và nhóm Letairis đơn độc

Hình 5. Thời gian đến biến cố (AMBITION) của nhóm điều trị kết hợp và nhóm Tadalafil đơn độc

Hình 6. Biến cố chính và thời gian xuất hiện (AMBITION)

Hình 7. Thay đổi trung vị khoảng cách đi bộ 6 phút (AMBITION)

– Điều trị dài hạn cho TALDMP

Khi theo dõi lâu dài những bệnh nhân được điều trị bằng Letairis (2,5 mg, 5 mg hoặc 10 mg một lần mỗi ngày) trong hai nghiên cứu quan trọng và nghiên cứu mở rộng nhãn mở của những nghiên cứu này (N = 383), Kaplan-Meier ước tính khả năng sống sót ở 1, 2 và 3 năm lần lượt là 93%, 85% và 79%. Trong số những bệnh nhân tiếp tục điều trị Letairis đến 3 năm, phần lớn không nhận thêm điều trị TALDMP nào khác. Những quan sát không được kiểm soát này không cho phép so sánh với một nhóm không được sử dụng Letairis và không thể được sử dụng để xác định hiệu quả lâu dài của Letairis đối với tỷ lệ tử vong.

4. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA AMBRISENTAN

4.1. Chỉ định

– Tăng áp lực động mạch phổi (phân loại WHO nhóm 1):

+ Để cải thiện khả năng hoạt động thể chất và làm chậm nặng bệnh

+ Phối hợp với tadalafil để giảm nguy cơ tiến triển bệnh và nguy cơ nhập viện vì TALDMP nặng lên và để cải thiện khả năng hoạt động thể chất

– Các nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả chủ yếu bao gồm bệnh nhân có các triệu chứng theo phân loại chức năng WHO II – III và TALDMP vô căn hoặc di truyền (60%) hoặc TALDMP liên quan đến các bệnh mô liên kết (34%)

4.2. Chống chỉ định

– Phụ nữ có thai

– Xơ phổi vô căn

4.3. Liều lượng

– Người lớn

+ Bắt đầu bằng 5 mg một lần mỗi ngày, có hoặc không kèm theo tadalafil 20mg một lần mỗi ngày.

+ Sau mỗi 4 tuần, nếu cần và bệnh nhân dung nạp tốt thì có thể tăng liều Letairis lên 10 mg hoặc tadalafil lên  40 mg.

4.4. Biến cố bất lợi

Theo các nghiên cứu ARIES-1 và ARIES-2, hầu hết các phản ứng có hại của thuốc đều ở mức độ nhẹ đến trung bình và chỉ biến cố bất lợi sung huyết mũi là phụ thuộc vào liều lượng. Một số khác biệt đáng chú ý về tỷ lệ biến cố bất lợi đã được quan sát đối với bệnh nhân theo tuổi hoặc giới tính. Phù ngoại vi tương tự ở bệnh nhân trẻ (<65 tuổi) dùng Letairis (14%; 29/205) hoặc giả dược (13%; 13/104), và nhiều hơn ở bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi) dùng Letairis (29%; 16/56) so với giả dược (4%; 1/28).

Tỷ lệ ngừng điều trị do biến cố bất lợi hơn là các nguyên nhân liên quan đến TALDMP là tương tự đối với Letairis (2%; 5/261 bệnh nhân) và giả dược (2%; 3/132 bệnh nhân). Tỷ lệ bệnh nhân có các biến cố bất lợi nghiêm trọng khác với các tác dụng phụ liên quan đến PAH trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân PAH là tương tự đối với giả dược (7%; 9/132 bệnh nhân) và Letairis (5%; 13/261 bệnh nhân)[8].

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng kéo dài 12 tuần, tỷ lệ tăng aminotransferase> 3 lần giới hạn trên (ULN) là 0% đối với Letairis và 2,3% đối với giả dược. Trên thực tế, các trường hợp tổn thương gan cần được đánh giá cẩn thận để tìm nguyên nhân[8].

Đối với phác đồ kết hợp trong nghiên cứu AMBITION, phù ngoại vi thường gặp hơn khi điều trị kết hợp; tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng chú ý về tỷ lệ phù ngoại biên ở bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi) so với bệnh nhân trẻ hơn (<65 tuổi) khi điều trị kết hợp (44% so với 45%) hoặc đơn trị liệu Letairis (37% so với 39 %) trong nghiên cứu AMBITION[9].

Ngừng điều trị do các biến cố bất lợi là tương tự nhau giữa các nhóm điều trị: 16% đối với Letairis + tadalafil, 14% đối với Letairis và 13% đối với tadalafil đơn độc.

5. KẾT LUẬN

– Ambrisentan là chất đối kháng chọn lọc thụ thể ETA có ái lực cao đã được FDA chấp thuận trong điều trị tăng áp lực động mạch phổi vô căn, di truyền và liên quan bệnh mô liên kết tự miễn.

– Các nghiên cứu lớn đã chứng minh được hiệu quả cải thiện lâm sàng của Ambrisentan trong phác đồ đơn trị liệu và phối hợp với tadalafil

– Các biến cố bất lợi gặp phải khi điều trị Ambrisentan trong phác đồ đơn trị liệu và phối hợp với tadalafi thường nhẹ và vừa, chủ yếu là phù ngoại vi, sung huyết mũi và đau đầu.

– Cần thêm các nghiên cứu dài hơn để chứng minh hiệu quả lâu dài cũng như các nghiên cứu so sánh hiệu quả với bosentan cũng như các phương pháp điều trị khác trong tăng áp lực động mạch phổi trên bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lewis j. Rubin, david b. Badesch, robyn j. Barst et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension, N Engl J Med. 2002;346(12), 896-908. doi: 10.1056/NEJMoa012212
2. Amit Joglekar, Fausan S Tsai, Deborah A McCloskey et al. Bosentan in pulmonary arterial hypertension secondary to scleroderma. The Journal of Rheumatology. 2006; 33(1):61-8. doi: 10.1002/art.22965
3. Giuseppe Murdaca, Francesca Lantieri, Francesco Puppo. Beneficial effects of long-term treatment with bosentan on the development of pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis, J Int Med Res. 2016;44(1):85-89. doi: 10.1177/0300060515593257
4. Nadera J. Sweiss, Linda Hushaw, Thenappan Thenappan et al. Diagnosis and Management of Pulmonary Hypertension in Systemic Sclerosis, Curr Rheumatol Rep. 2010; 12(9):8–18. doi: 10.1007/s11926-009-0078-1
5. Cody RJ, Haas GJ, Binkley PF, et al. Plasma endothelin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure. Circulation. 1992;85(1):504–509. doi: 10.1161/01.CIR.85.2.504
6. Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P, et al. Evidence for endothelin-1- mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet. 1995; 346(12):732–736. doi: 10.1016/s0140-6736(95)91504-4
7. K. Ahmadi-Simab, B. Hellmich, W. L. Gross. Bosentan for severe pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis with interstitial lung disease. European Journal of Clinical Investigation. 2006; 36 (3), 44–48. doi: 10.1111/j.1365-2362.2006.01695.x
8. Galie, N., Olschewski, H., Oudiz, R. J., Torres, F., Frost, A., … Ghofrani, H. A. (2008). Ambrisentan for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: Results of the Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy (ARIES) Study 1 and 2. Circulation, 117(23), 3010–3019. doi:10.1161/circulationaha.107.742510
9. Galiè, N., Barberà, J. A., Frost, A. E., Ghofrani, H.-A., Hoeper, M. M., McLaughlin, V. V., … Rubin, L. J. (2015). Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. New England Journal of Medicine, 373(9), 834–844. doi:10.1056/nejmoa1413687

Bài viết: BSNT Trịnh Ngọc Phát

Đăng bài: Phòng CTXH