Xử trí và dự phòng ngộ độc Methotrexat

Methotrexat (MTX) liều thấp hiện vẫn là một trong những thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng trong da liễu để điều trị các bệnh vảy nến thể nặng và các bệnh tự miễn khác, do nó khá an toàn, hiệu quả và rẻ tiền. Tuy nhiên, biến chứng do dùng MTX có thể xảy ra do dùng sai hướng dẫn, dùng trên bệnh nhân suy thận hoặc dùng cùng một loại thuốc có tính kháng folat tương tự như trimethoprim – sulfomethoxazol.

1. Đại cương

Methotrexat (MTX) liều thấp hiện vẫn là một trong những thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng trong da liễu để điều trị các bệnh vảy nến thể nặng và các bệnh tự miễn khác, do nó khá an toàn, hiệu quả và rẻ tiền. Tuy nhiên, biến chứng do dùng MTX có thể xảy ra do dùng sai hướng dẫn, dùng trên bệnh nhân suy thận hoặc dùng cùng một loại thuốc có tính kháng folat tương tự như trimethoprim – sulfomethoxazol.

 Hình: Tổn thương da và niêm mạc do ngộ độc Methotrexate

      Hình: Tổn thương da và niêm mạc do ngộ độc Methotrexate

2. Dược động học

MTX hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Ở trẻ em, sự hấp thu giảm khi dùng cùng thức ăn và sữa nhưng ở người lớn không thấy hiện tượng này. Ở người lớn, sinh khả dụng trung bình là 67%, nồng độ đỉnh trong huyết tương sau uống là 1-3 giờ. Thời gian bán thải của thuốc là 4-5 giờ, với liều cao > 25mg/ tuần, hấp thu qua đường uống không ổn định. Trong máu, khoảng 50% MTX kết hợp với protein, các acid hữu cơ yếu như aspirin hoặc thuốc chống viêm không steroid khác có thể cạnh tranh liên kết với MTX làm thay đổi nồng độ trong máu và bài tiết qua thận. MTX được đào thải qua thận, 60-95% được đào thải nguyên dạng. Giảm lọc ở cầu thận hoặc giảm tiết ở ống thận có thể dẫn đến ngộ độc MTX.

3. Độc tính của MTX

3.1. Trên dạ dày, ruột

• Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa là rất phổ biến và liên quan đến liều, gặp khoảng 10-30%. Triệu chứng thường gặp là: đau bụng, nôn, buồn nôn, tiêu chảy. Các triệu chứng có thể thấy trong 24-36 giờ sau khi dùng thuốc.

3.2. Trên gan

• Độc trên gan là biến chứng thường gặp khi sử dụng kéo dài MTX. Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và viêm khớp vảy nến, tăng men gan thấy ở 7,5-26% bệnh nhân. Mức độ tăng men gan không dự đoán trước được tình trạng xơ gan. Tiêu chuẩn vàng để đánh giá xơ gan do MTX là sinh thiết gan qua da. Mẫu sinh thiết gan được đánh giá về cấu trúc của thùy gan, mức độ viêm, xơ và xâm nhập mỡ.
• Yếu tố nguy cơ độc gan
• Tiền sử nghiện rượu, viêm gan B, C
• Tiền sử gia đình có người bị bệnh gan
• Tiền sử tiếp xúc với chất độc gan
• Bệnh tiểu đường, béo phì, tăng mỡ máu
• Thiếu bổ sung folat
• Xét nghiệm chức năng gan bất thường kéo dài
• Khuyến cáo theo dõi tổn thương gan do MTX
• Bệnh nhân có nguy cơ thấp
• Không cần sinh thiết gan trước khi điều trị
• Theo dõi chức năng gan:
• Nếu tăng nhẹ men gan (< 2 lần bình thường) nhắc lại mỗi 2-4 tuần
• Nếu tăng vừa (2-3 lần bình thường) nhắc lại mỗi 2-4 tuần và giả liều nếu cần
• Tăng men gan dai dẳng > 12 tháng hoặc giảm albumin máu mà chế độ ăn bình thường thì nên sinh thiết gan
• Cần sinh thiết gan nếu liều tích lũy 3,5-4g hoặc dùng thuốc khác thay thế hoặc tiếp tục theo dõi như trên mà không sinh thiết gan
• Bệnh nhân có nguy cơ cao
• Dùng thuốc thay thế
• Sinh thết gan sau 2-6 tháng nếu còn muốn tiếp tục sử dụng MTX
• Nhắc lại sinh thiết gan nếu liều tích lũy 1-1,5g.

3.3. Trên huyết học

Một trong những biến chứng nghiêm trọng của MTX là suy tủy, tỷ lệ gặp khoảng 3% ở bệnh nhân vảy nến có điều trị MTX. Biến chứng này bao gồm thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm tiểu cầu, sau đó là giảm bạch cầu tiến triển nhanh. Giảm bạch cầu xảy ra từ 1-3 tuần, và phục hồi tủy sau 3 tuần. Giảm 3 dòng tỷ lệ gặp khoảng 1,4% và cơ chế chưa rõ, có thể biểu hiện cấp tính hoặc mạn tính và thông qua phản ứng dị ứng. Mức độ độc tủy xương liên quan đến liều và thời gian sử dụng MTX cũng như các yếu tố nguy cơ  như tuổi cao, suy thận, nhiễm trùng, giảm albumin máu, thiếu folat hoặc dùng cùng các thuốc kháng folat khác.

3.4. Trên da, niêm mạc

• MTX gây nhiều tác dụng phụ trên da, đặc biệt khi dùng liều cao, thường xảy ra khi dùng sai liều hoặc suy thận.
• Triệu chứng: Biểu hiện thường gặp nhất là loét niêm mạc miệng, da rát bỏng, nhạy cảm ánh sáng, ban đỏ, hồng ban đa dạng, nổi mề đay và viêm mạch. Ở các bệnh nhân vảy nến điều trị bằng MTX, loét nhanh ở các mảng tổn thương cũng có thể gợi ý đến tác dụng phụ của thuốc. Biểu hiện nặng nhất ở da do dùng MTX là hiện tượng hoại tử thượng bì, là tình trạng hiếm gặp nhưng có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân. Lâm sàng khá giống với hội chứng SJS/TEN, biểu hiện trợt đau ở da và niêm mạc, hoại tử thượng bì không có hình bia bắn. Mô bệnh học có teo thượng bì, dị sừng, hoại tử thượng bì, xâm nhập viêm rất ít.

3.5. Ảnh hưởng đến phổi

• Viêm phổi là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhưng không thường gặp ở bệnh nhân sử dụng MTX liều thấp. Tỷ lệ gặp khoảng 0,9-1%.
• Triệu chứng lâm sàng có thể xảy ra từ vài ngày đến hơn một năm sau khi bắt đầu dùng MTX và cũng có thể xuất hiện sau khi đã ngừng MTX vài tuần. Biểu hiện gồm: ho khan, sốt, mệt mỏi, khó thở. X-quang ngực có biểu hiện mờ khoảng kẽ khu trú hoặc lan tỏa. Chụp CT độ phân giải cao có thể thấy hình ảnh kính mờ không đều ở cả 2 phổi. Tăng bạch cầu ái toan thấy ở 33-68% bệnh nhân.

3.6. Gây độc thận

• Suy thận cấp do hoại tử ống thận gây ra bởi MTX liều cao thường hiếm gặp, tỷ lệ khoảng 2-4%, nhưng là biến chứng nghiêm trọng và đáng lo ngại
• MTX và các chất chuyển hóa của nó ít tan trong nước tiểu có tính axit. Sự gia tăng pH nước tiểu làm tăng độ hòa tan của MTX và các chất chuyển hóa của nó. Do đó kiềm hóa nước tiểu nên được thực hiện trước, trong và sau khi truyền MTX liều cao. Trên lâm sàng, bệnh nhân suy thận cấp thường không có triệu chứng, không có thiểu niệu và thường mất đi trong 2-3 tuần. Một số bệnh nhân có thể có tiền triệu buồn nôn, nôn mửa hoặc tiêu chảy.

3.7. Gây độc hệ thần kinh trung ương

• MTX có thể gây độc thần kinh cấp tính, bán cấp hoặc mạn tính. Độc tính này thường thấy sau khi tiêm hoặc truyền tĩnh mạch MTX.
• Triệu chứng:
• Cấp tính: biến chứng thường gặp nhất là bệnh não chất trắng. Bệnh này biểu hiện mất ngủ, lú lẫn, kích động, co giật và hôn mê và được chẩn đoán xác định dựa vào cộng hưởng từ. Nhức đầu, buồn nôn, nôn và viêm màng não vô trùng cũng được thấy sau khi tiêm tĩnh mạch MTX. Các triệu chứng này thường không nghiêm trọng, kéo dài từ 12-72 giờ và mất sau khi ngừng thuốc.
• Bán cấp: liệt hai chi dưới, rối loạn chức năng tiểu não, co giật xảy ra một vài tuần sau khi bắt đầu điều trị MTX
• Mạn tính: biến chứng thường gặp nhất là bệnh não chất trắng hoại tử thấy sau khi điều trị bằng MTX từ vài tháng đến nhiều năm. Bệnh đặc trưng bởi sự suy giảm nhận thức tiến triển chậm, co giật, mất điều hòa, co thắt và / hoặc hôn mê. Đây là một biến chứng không hồi phục, đặc biệt nếu điều trị có kết hợp xạ trị.

3.8. Gây ung thư

Sử dụng liều thấp MTX đã được xác nhận là không có nguy cơ sinh ung thư nhưng một nghiên cứu gần đây trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có sử dụng MTX đã chứng minh tăng 50% nguy cơ ung thư nói chung, tăng gấp 3 lần ung thư hắc tố da, tăng 5 lần nguy cơ u lympho non-Hodgkin, và tăng gần 3 lần nguy cơ ung thư phổi. Tuy nhiên, một nghiên cứu thuần tập ở Anh, có sự tăng nhẹ nguy cơ u lympho ở bệnh nhân vảy nến nhưng việc sử dụng MTX không thấy có sự khác biệt.

3.9. Đột biến gen và quái thai

MTX được phân loại mức độ nguy cơ đối với thai kỳ là X, có chống chỉ định tuyệt đối với phụ nữ có thai. Sử dụng MTX trong khi mang thai có thể gây xảy thai, chết lưu, hoặc gây dị tật bẩm sinh về tim mạch, hệ cơ xương và thần kinh. Mặc dù không có thời gian tối ưu giữa ngừng điều trị MTX và có thai nhưng khuyến cáo đối với nam giới nên dừng thuốc ít nhất 3 tháng và nữ giới nên dừng thuốc ít nhất 1 chu kỳ kinh nguyệt trước khi có thai.

4. Điều trị ngộ độc MTX

4.1. Bù đủ dịch

Bù dịch, lợi tiểu là rất quan trọng để tăng đào thải MTX qua thận và ngăn chặn sự kết tủa trong ống thận. Khuyến cáo nên truyền ít nhất 2,5-3,5 lít / m2 dịch mỗi ngày, bắt đầu từ 4 -12 giờ trước khi bắt đầu truyền MTX

4.2.  Kiềm hóa nước tiểu

MTX và chất chuyển hóa của nó 7-OH-MTX có độ hòa tan tăng gấp 12 lần khi tăng pH từ 5 lên 7. Sự kết tủa hình ống thận của MTX và 7-OH-MTX xảy ra khi pH thấp hơn 5,7. Trong thực hành lâm sàng, chỉ nên bắt đầu truyền MTX sau khi pH nước tiểu là 7,0 và duy trì nó trong phạm vi này cho đến khi nồng độ MTX huyết tương giảm xuống dưới 0,1 μM.

4.3. Giải độc bằng Leucoverin

Leucoverin giải độc nên được dùng sớm trong vòng 24-36 giờ khi bắt đầu truyền MTX. Liều lượng và tần suất giải độc leucoverin đã được phát triển theo kinh nghiệm và khác nhau tùy theo phác đồ MTX. Liều cứu leucoverin thường được cho là từ 10 – 15 mg / m2. Leucoverin được cho mỗi 6 giờ cho đến khi nồng độ MTX huyết tương nhỏ hơn 0,2 μM. Khi không có xét nghiệm nồng độ MTX có thể cho 15 – 25mg mỗi 6 giờ x 6 – 10 liều.

4.4. Điều trị thương tổn các quan

5. Quản lý và dự phòng ngộ độc MTX

5.1. Theo dõi trong quá trình dùng MTX

• Đánh giá trước điều trị
• Lâm sàng
• Khám lâm sàng và hỏi bệnh sử, tiền sử cẩn thận
• Xác định các yếu tố nguy cơ và chống chỉ định của bệnh nhân
• Khảo sát các tương tác thuốc: Aspirin, NSAID, trimethoprim- sulfomethoxazol
• Cận lâm sàng
• Công thức máu, số lượng tiểu cầu
• Chức năng gan (AST, ALT, alkalin phosphat, albumin)
• Chức năng thận (ure, creatinin)
• Huyết thanh (viêm gan B, C), sàng lọc HIV
• Kiểm tra có thai (test HCG)
• Theo dõi trong quá trình điều trị
• Công thức máu, số lượng tiểu cầu: xét nghiệm mỗi 2-4 tuần trong vài tháng đầu tiên, sau đó mỗi 1-3 tháng với bệnh nhân ổn định, nhắc lại sau 1 tuần nếu bệnh nhân có tăng liều
• Chức năng gan: xét nghiệm hàng tháng trong 6 tháng đầu (thường xuyên hơn nếu có yếu tố nguy cơ về gan), sau đó mỗi 1-3 tháng nếu bệnh nhân ổn định và nhắc lại sau 5-6 ngày nếu có tăng liều
• Chức năng thận: xét nghiệm mỗi 2-3 tháng hoặc có bất cứ thay đổi chức năng thận nào

5.2. Đánh giá chức năng thận

Bởi vì MTX chủ yếu được đào thải qua thận nên bắt buộc phải xác định chức năng thận trước khi điều trị MTX liều cao. Cần giảm liều theo mức độ suy thận, khi độ thanh thải creatinin (CrCl) là từ 30 – 60 ml / phút, liều MTX được giảm 50% và khi CrCl là từ 10 – 30 ml / phút, liều MTX nên được giảm 75%. Nếu tăng creatinin > 50% trong vòng 24 giờ từ khi bắt đầu truyền MTX (5-8g/m2/24h) phải ngừng truyền.

5.3. Tránh tương tác thuốc

Độc tính với MTX có thể tăng lên khi dùng cùng các thuốc cạnh tranh MTX liên kết với protein huyết thanh và / hoặc gây giảm thanh thải MTX. Tương tác thuốc hay gặp nhất là với trimethoprim và sulfamethoxazol (TMP-SMX) và các thuốc chống viêm không steroid (NSAID). Ngoài ra, các thuốc gây giảm thải MTX đã được báo cáo là pyrazol, aminoglycosides, probenecid, một số penicilin và macrolid, omeprazol, mezocillin, piperacillin, amphotericin B và ciprofloxacin

5.4. Theo dõi nồng độ MTX huyết tương

Theo dõi nồng độ MTX trong huyết tương là một phần cần thiết của liệu pháp MTX liều cao. Nó nhằm xác định những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc MTX cao nhất. Nồng độ MTX huyết tương thường được đo ở 24, 48 và 72 giờ sau khi bắt đầu truyền MTX. Đối với phác đồ tiêm truyền MTX 24 giờ, có thể đo bắt đầu từ 36 giờ. Để tránh ngộ độc MTX, nồng độ phải trên 10 μM ở 24 giờ, 1 μM ở 48 giờ và 0,15 μM ở 72 giờ.

5.5. Bổ sung folat

• Bổ sung acid folic hàng ngày liều 1-5mg/ngày làm giảm buồn nôn, nôn, viêm loét miệng, tăng men gan, suy tủy nhẹ mà không ảnh hưởng đến hiệu quả. Viêm phổi và suy tủy trung bình đến nặng không giảm được bằng bổ sung acid folic.
• Cách dùng: không nên dùng đồng thời acid folic với MTX, thường dùng liều 5mg/lần, tuần dùng 3 lần cách nhau 12 giờ, và cách liều cuối dùng MTX 12 giờ. Folat không cạnh tranh hấp thu vào tế bào với MTX nên có thể dùng hàng ngày. Một nhược điểm của bổ sung folat là làm che lấp sự thiếu hụt vitamin B12.

Tài liệu tham khảo

1. Gaies E, Jebabli N, Trabelsi S, Salouage I, Charfi R, et al. (2012) Methotrexate Side Effects: Review Article. J Drug Metab Toxicol 3:125. doi: 10.4172/2157-7609.1000125
2. Bidaki, R., Kian, M., Owliaey, H., Babaei Zarch, M., & Feysal, M. (2017). Accidental Chronic Poisoning with Methotrexate; Report of Two Cases. Emergency (Tehran, Iran), 5(1), e67.
3. van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2001; 44:1515.
4. Kremer JM, Lee JK. The safety and efficacy of the use of methotrexate in long-term therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29:822.

Bài viết: BSNT Phạm Thị Bình Minh

                                                                                                        Đăng bài: Phòng CTXH