Tính an toàn và hiệu quả của Ciclosporin trong Viêm da cơ địa

1. Đại cương về ciclosporin

Ciclosporin là một polypeptid kỵ nước dạng vòng trung tính, chứa 11 amino acid với khối lượng phân tử là 1203 Dalton. Ciclosporin lần đầu tiên được phân lập từ nấm Tolypocladium inflatum năm 1970. Chỉ định ban đầu của ciclosporin là ức chế miễn dịch ở các bệnh nhân ghép tạng. Năm 1979, ciclosporin được báo cáo là có hiệu quả làm giảm tổn thương vảy nến ở bệnh nhân viêm khớp vảy nến. Từ đó, thuốc được dùng rộng rãi trong các bệnh liên quan đến tự miễn và miễn dịch trong da liễu. Các nghiên cứu lớn thường trên bệnh vảy nến và viêm da cơ địa.

Hình. Cấu trúc của ciclosporin

Ciclosporin là một thuốc có hiệu quả cao trong nhiều bệnh nhưng cần được chỉ định chặt chẽ. Tác dụng phụ nghiêm trọng là độc thận và tăng huyết áp. Vì vậy, cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi dùng thuốc, ciclosporin thường được chỉ định trong các bệnh mức độ nặng, là ưu tiên hàng 2 trong điều trị, đặc biệt khi thời gian điều trị kéo dài trong 2-3 tháng.

2. Cơ chế tác dụng của ciclosporin

Ciclosporin là một chất ức chế miễn dịch mạnh mà không gây độc tế bào. Cơ chế tác dụng chính là ức chế đáp ứng tế bào T hỗ trợ (Th) thông qua ức chế hoạt động của lympho.

Trong giai đoạn sớm của đáp ứng miễn dịch, receptor tế bào T được hoạt hoá, giải phóng calcium nội bào, sau đó gắn trên calmodulin, hoạt hoá calcineurin. Phức hợp calcineurin khử phosphorylate yếu tố nhân của tế bào T hoạt hoá, sau đó chuyển vào nhân, thúc đẩy phiên mã các lymphokine như interleukin (IL)2, gamma-interferon, yếu tố kích thích dòng đại thực bào hạt (granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor), IL-3, IL-4, yếu tố hoại tử u (tumour necrosis factor – TNF-alpha)… Ciclosporin gắn với cyclophillin bào tương, ức chế calcineurin phosphatase, giảm hoạt động của tế bào lympho và sự sản xuất lymphokin. Ngoài ra, cyclosporin còn có cơ chế khác như ức chế chức năng của các tế bào trình diện kháng nguyên, ức chế giải phóng các chất trung gian của tế bào mast như histamin, prostaglandin, ức chế tăng sinh tế bào keratin và cytokin…

Hình. Cơ chế tác dụng của ciclosporin. NFAT: nuclear factor of activated T cells – yếu tố nhân của tế bào T hạot hoá; IL: interleukin; TNF: tumour necrosis factor – yếu tố hoại tử u; IFN: interferon

3. Ciclosporin trong viêm da cơ địa

3.1. Hiệu quả của ciclosporin

Ciclosporin có hiệu quả đáng kể trong viêm da cơ địa mức độ nặng (mức độ bằng chứng 1+, độ khuyến cáo A). Điều trị thường có tác dụng nhanh, đạt hiệu quả đáng kể trong 2 tháng đầu. Ngoài ra, ciclosporin cải thiện điểm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Phân tích meta của Schmitt J và cộng sự năm 2007 dựa trên 15 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và không đối chứng trên 602 bệnh nhân viêm da cơ địa người lớn và trẻ em được điều trị bằng ciclosporin, cho thấy độ nặng của bệnh giảm 55% sau 6-8 tuần điều trị liên tục. Sau 2 tuần đầu tiên sau điều trị, mức độ nặng giảm 22% ở bệnh nhân điều trị liều thấp (2.5-3mg/kg/ngày) và 40% ở bệnh nhân điều trị liều cao (4-5mg/kg).

Một phân tích hệ thống năm 2013 của Evelien Roekevisch và cộng sự, dựa trên 34 nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên, gồm có 1653 bệnh nhân viêm da cơ địa trung bình đến nặng, điều trị bằng 12 liệu pháp toàn thân khác nhau. Nghiên cứu cho thấy ciclosporin có hiệu quả hơn giả dược trong 5 nghiên cứu, mức độ cải thiện là 50-95% sau 10 ngày-8 tuần điều trị.

Hiệu quả của ciclosporin ở người lớn tương tự với trẻ em, tuy nhiên, sự dung nạp ở trẻ em tốt hơn người lớn. Hiện các thống kê đánh giá hiệu quả và độ an toàn lâu dài của ciclosporin trên bệnh nhân viêm da cơ địa còn chưa đầu đủ.

Vài nghiên cứu cũng cho thấy ciclosporin có hiệu quả trong việc kiểm soát viêm da cơ địa tốt hơn một số thuốc khác:

Schmitt J và cộng sự năm 2010 nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân viêm da cơ địa mức độ nặng ở người lớn, cho thấy ciclosporin liều 2.7-4mg/kg/ngày trong 6 tuần có hiệu quả vượt trội làm ổn định tốt hơn so với prednisolone (liều khởi đầu 0.5-0.9mg/kg/ngày) trong 2 tuần. 1 bệnh nhân trong nhóm prednisolone ổn định bệnh so với 6 trong 17 bệnh nhân điều trị bằng ciclosporin (p=0.031).

Nghiên cứu của Haeck IM và cộng sự năm 2013 trên 55 bệnh nhân viêm da cơ địa, so sánh hiệu quả của ciclosporin với mycophenolate mofetil, cho thấy ciclosporin có hiệu quả nhanh hơn.

Một nghiên cứu khác của El-Khalawany năm 2013, so sánh ciclosporin liều 2.5mg/kg/ngày so với methotrexate 7.5mg/tuần trong 12 tuần cũng cho thấy ciclosporin hiệu quả hơn.

Một thử nghiệm đa trung tâm, nhãn mở trong 1 năm trên 72 bệnh nhân, so sánh ciclosporin với liệu pháp ánh sáng (UVA/UVB) cho thấy ciclosporin có hiệu quả hơn.

3.2. Tác dụng phụ của ciclosporin

Độc tính trên thận: cơ chế gây độc thận của ciclosporin chưa rõ ràng nhưng có giả thuyết cho rằng ciclosporin kích hoạt hệ renin-angiotensin và gây co mạch. Độc tính phụ thuộc liều và thời gian dùng thuốc. Có bằng chứng cho thấy tổn thương thận hồi phục hoàn toàn nếu điều trị ngắn dưới 16 tuần. Điều trị các đợt ngắn 3-6 tháng thì ít độc tính trên thận hơn điều trị lâu dài liên tục. Các bệnh nhân lớn tuổi có nhiều nguy cơ hơn. Việc dừng ciclosporin, thậm chí ở những bệnh nhân đã điều trị 5 năm, cũng có ý nghĩa làm khôi phục một phần chức năng thận.

Tăng huyết áp: xảy ra ở 20% bệnh nhân, có thể xuất hiện bất cứ thời điểm nào, hay gặp hơn ở bệnh nhân trên 45 tuổi, huyết áp ở ngưỡng bình thường cao trước điều trị. Huyết áp thường trở về bình thường khi dừng điều trị. Tăng huyết áp không phải là chỉ định dừng ciclosporin, có thể giảm liều hoặc dùng kết hợp các thuốc tăng huyết áp nhóm chẹn kênh calci (trừ verapamil và diltiazem do chúng ức chế chuyển hoá ciclosporin), ức chế men chuyển hoặc lợi tiểu thiazid. Dừng ciclosporin khi không kiểm soát được huyết áp.

Nguy cơ ác tính: ciclosporin không phải là một chất gây đột biến gen hay độc tế bào. Những bằng chứng hiện có về bệnh ác tính liên quan đến ciclosporin đều ở những bệnh nhân ghép tạng về nguy cơ tăng ung thư da không melanoma ở những bệnh nhân có phơi nhiễm nhiều với tia UV trước đó mà không tăng nguy cơ ung thư nội tạng. Một nghiên cứu trên 272 bệnh nhân điều trị bằng ciclosporin ít nhất 1 tháng (trung bình là 8 tháng) theo dõi trong thời gian trung bình là 10.9 năm, cho thấy ciclosporin không làm tăng tỉ lệ u lympho hay ung thư da so với dân số chung. Khuyến cáo không nên kết hợp ciclosporin với liệu pháp ánh sáng do có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư da không melanoma.

Nhiễm khuẩn da là biến chứng thường gặp trong viêm da cơ địa. Theo lí thuyết, ciclosporin là một thuốc ức chế miễn dịch và có thể làm tăng tỉ lệ nhiễm trùng. Tuy nhiên, trên thực tế, không quan sát thấy hiện tượng này. Ngược lại, việc quản lý tốt và nhanh bệnh làm giảm biến chứng này đáng kể. Nên tránh erythromycin trong nhiễm trùng do làm tăng nồng độ ciclosporin huyết thanh. Trong trường hợp bắt buộc dùng erythromycin, cần giảm liều và theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu.

Cần điều trị nhiễm herpes simplex nếu có trước khi bắt đầu điều trị bằng ciclosporin. Nếu nhiễm herpes trong lúc bệnh nhân đang điều trị, không cần thiết phải dừng điều trị. Trừ trường hợp nhiễm khuẩn quá nặng.

Ciclosporin không gây ra quái thai ở phụ nữ mang thai. Ciclosporin có thể có trong sữa mẹ nên không nên cho con bú khi dùng thuốc.

Chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả và tác dụng của vaccin khi đang dùng ciclosporin. Tuy nhiên, không nên dùng ciclosporin 2 tuần trước và 4-6 tuần sau tiêm vaccin.

Ngoài ra, ciclosporin có một số tác dụng phụ trên thần kinh (đau đầu, dị cảm…), tiêu hoá, tăng mỡ máu…

Tương tác thuốc: Các thuốc có tương tác với ciclosporin:

– Các thuốc độc thận: NSAIDs, aminoglycosides, quinolone, amphotericin B.

– Digoxin: ciclosporin làm giảm thanh thải digoxin và tăng độc tính của digoxin.

– Statin: làm tăng uêis cơ, đau, viêm cơ.

– Bưởi: do bưởi ức chế hoạt động của CYP 3A4 nên tăng nồng độ ciclosporin huyết thanh.

3.3. Khuyến cáo điều trị

Ciclosporin là một trong những lựa chọn hiệu quả và an toàn trong điều trị viêm da cơ địa mức độ nặng, không kiểm soát được bằng liệu pháp tại chỗ. Mức độ nặng được đánh giá dựa theo thang điểm SCORAD (scoring atopic dermatitis), bác sĩ và cả bệnh nhân.

Liều khuyến cáo của ciclosporin trong viêm da cơ địa là 2.5-5mg/kg/ngày, đường uống, 1 lần hoặc chia làm 2 lần/ngày, trong tối đa 8 tuần. Nếu liều bắt đầu là 2.5mg/kg/ngày không đạt đáp ứng trong 2 tuần, nên tăng liều lên 5mg/ngày. Trong những trường hợp rất nặng, cần kiểm soát bệnh sớm, nên bắt đầu với liều 5mg/kg/ngày. Điều trị thường trong 2-4 tháng. Giảm liều từ từ, 0.5-1mg/kg/ngày mỗi 2 tuần dựa vào đáp ứng lâm sàng, đến 1mg/kg/ngày trong 1-3 tháng và dừng khi bệnh đáp ứng ổn định. Sau đó, dùng 3-5mg/kg/ngày, 2 lần/tuần (thứ 7 và chủ nhật) có thể được lựa chọn để hạn chế tái phát. Không nên điều trị quá 2 năm.

Nghiên cứu trên 106 bệnh nhân người lớn, 2 nhóm điều trị là 150mg/kg và 300mg/kg, giảm ½ liều sau 2 tuần. Theo dõi trong 8 tuần. Cải thiện bệnh ở cả 2 nhóm nhưng liều cao có hiệu quả hơn. Tuy nhiên nhiều tác giả khuyến cáo nên bắt đầu với liều 150mg/ngày hạn chế nguy cơ tăng creatin máu.

Ciclosporin có thể dùng “off-label” ở trẻ em và vị thành niên. Nghiên cứu ngẫu nhiên trên 40 trẻ em từ 2 đến 16 tuổi, một nhóm điều trị kéo dài liên tục, một nhóm điều trị từng đợt ngắn. Cả hai nhóm cho thấy cải thiện mức độ bệnh và chất lượng cuộc sống. Bệnh ổn định hơn ở nhóm điều trị liên tục.

Một số trường hợp viêm da cơ địa bùng phát nhanh khi ngừng ciclosporin. Để dự phòng, cần giảm liều bằng cách dùng cách ngày hoặc giảm liều hàng ngày và kết hợp với các phương pháp khác.

Chống chỉ định:

– Suy thận, suy gan

– Tăng kiểm soát không kiểm sáot được

– Bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Bệnh nhân mắc HIV cần hội chẩn với chuyên gia.

– Có bệnh ác tính (u lympho T ở da, melanoma…)

– Nghiện rượu

Theo dõi điều trị:

– Cần theo dõi huyết áp, creatinin máu mỗi 2 tuần trong 3 tháng say đó theo dõi hàng tháng, dựa vào creatinin nền của bệnh nhân. Xem xét dừng điều trị khi creatinin tăng trên 30% so với creatinin nền.

– Sau 2 năm, nguy cơ suy thận cao hơn và không phát hiện qua chỉ số creatinin. Vì vậy cần đo mức lọc cầu thận (GFR) ít nhất mỗi 2 năm.

– Theo dõi huyết áp và có thể giảm liều ciclosporin hoặc dùng thêm thuốc hạ huyết áp nếu cần, mục tiêu là dưới 140/90mmHg (130/80mmHg ở bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương mắt, thận, mạch não).

– Theo dõi nồng độ lipid máu, chức năng gan, kali, ure máu.

– Khám tổng thể mỗi 6 tháng nếu bệnh nhân dùng kéo dài. Không có bằng chứng tăng tỉ lệ mắc các bệnh ác tính nhưng nên tầm soát ung thư vú và ung thư cổ tử cung ở  nữ giới.

– Không cần theo dõi nồng độ ciclosporin máu thường quy. Chỉ cần khi dùng phối hợp các thuốc có nguy cơ tương tác, bệnh nhân nghi ngờ suy thận.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Berth-Jones et al. British Association of Dermatologists guidelines for the safe and effective prescribing of oral ciclosporin in dermatology 2018. British Journal of Dermatology (2019) 180, pp1312–1338
2. Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: a systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:429.
3. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:1176
4. Harper JI, Ahmed I, Barclay G et al. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy. Br J Derma- tol 2000; 142: 52–58.
5. Granlund H, Erkko P, Remitz A et al. Comparison of cyclosporin and UVAB phototherapy for intermittent one-year treatment of atopic der- matitis. Acta Derm Venereol 2001; 81: 22–27.
6. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema: a systematic review and meta-analy-sis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21:606–19.
7. Salek MS, Finlay AY, Sumner MJ. Effect of long-term ciclosporin treatment on health-related quality of life of adult eczema patients – an open multicentre study. J Appl Therapeut Res 2008; 6:29–34.
8. Schmitt J, Sch€akel K, F€olster-Holst R et al. Prednisolone vs. ciclos- porin for severe adult eczema. An investigator-initiated double- blind placebo-controlled multicentre trial. Br J Dermatol 2010; 162:661–8.
9. Haeck IM, Knol MJ, Ten Berge O et al. Enteric-coated mycophe- nolate sodium versus cyclosporin A as long-term treatment in adult patients with severe atopic dermatitis: a randomized con- trolled trial. J Am Acad Dermatol 2011; 64:1074–84.
10. El-Khalawany MA, Hassan H, Shaaban D et al. Methotrexate versus cyclosporine in the treatment of severe atopic dermatitis in chil- dren: a multicenter experience from Egypt. Eur J Pediatr 2013; 172:351–6.
11. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema – a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21:606.

Bài viết:BSNT Hồ Phương Thùy

Đăng bài: Phòng CTXH